郭茂文，朱 曼，姜 楠（.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院藥學部，北京 0000；.解放軍總醫(yī)院藥劑科，北京 00853）

曲霉菌為多細胞真菌，其種類多達900余種，占空氣中真菌的12%左右，但僅有數(shù)十種菌種對人有致病性，為條件致病菌。散布在空氣中的曲霉孢子經(jīng)呼吸道進入機體，可侵犯機體多個部位而致病，統(tǒng)稱為曲霉病。在一項回顧性分析1998 - 2007年中國10個城市16個中心的464例肺真菌感染病例中，曲霉菌感染占比位列第一位，高達37.9%[1]，為發(fā)生致命感染的重要病原真菌。本文擬從一例伏立康唑標準劑量治療支氣管曲霉病失敗的病例著手，總結常規(guī)劑量治療失敗的原因及可行的經(jīng)驗對策。

1 病例概況

患者，女性，61歲，身高160 cm，體重53 kg，BMI 20.7 kg·m-2?？人?、咳痰40 d，為黃白色黏痰，不易咳出。胸部增強CT（2018年4月12日）示：右主支氣管內(nèi)稍低密度影伴強化，右肺上葉支氣管閉塞、膨脹不全；右肺中葉淡片索條影；兩肺門及縱隔見密度增高淋巴結影。氣管鏡（2018年4月17日）：氣管中上段結節(jié)樣病變；右肺上葉支氣管新生物；右肺上葉支氣管活檢病理：少許支氣管黏膜慢性炎性改變，另見大量霉菌菌落（曲菌）?；颊咴谛兄夤茜R后1 h咯血，咯2口，后自行緩解。2018年4月24日患者再次出現(xiàn)咯血，咯1口，未予處理。煙曲霉菌IgG抗體（2018年4月26日）＜ 31.25 AU·mL-1。曲霉菌半乳甘露聚糖0.383 μg·L-1。2018年5月4日患者為進一步檢查入院，入院查體：T 37.2 ℃，P 80次·min-1，R 19 次·min-1，BP 112/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。叩診清音，呼吸規(guī)整，右肺呼吸音弱，雙肺未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。心律齊，未聞及雜音。腹部查體無異常。下腹正中遺留長約15 cm術后瘢痕（宮頸癌術后）。實驗室檢查：血常規(guī)示白細胞計數(shù)8.14×109·L-1、中性粒細胞百分比74.9%、淋巴細胞百分比17.9%、血紅蛋白111 g·L-1，紅細胞計數(shù)3.55×1012·L-1、C-反應蛋白0.719 mg·dL-1、白細胞介素663.8 pg·mL-1。血生化示血糖、肝腎功能正常。凝血酶時間14.5 s、血漿纖維蛋白原5.79 g·L-1。尿常規(guī)示紅細胞25.0 μL-1。既往病史：2012年因“宮頸癌”行“子宮+附件全切術”。否認藥物食物過敏史。入院診斷：支氣管肺曲霉病，宮頸癌術后。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后完善相關檢查，2018年5月4日給予注射用伏立康唑負荷劑量400 mg，qd，ivgtt，5月6日調整維持劑量為200 mg，q 12 h，ivgtt抗真菌治療。2018年5月6日出現(xiàn)咯血，約20 mL，咳嗽、咳痰，痰為白色，帶血絲。止血治療予以蛇毒血凝酶注射液（1 U，bid，ih）、氨甲苯酸注射液（100 mg，qd，ivgtt）、垂體后葉注射液（18 U，bid，霧化吸入）、垂體后葉注射液（18 U，2 mL·h-1，靜脈泵入）；患者5月9日停止咯血，5月15日停用止血藥物，未再咯血。5月7日 - 22日抗感染治療給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 mg，q 8 h，ivgtt）。5月19日伏立康唑靜脈滴注改為口服序貫治療：伏立康唑片（200 mg，bid）。5月21日肺CT示：右肺上葉軟組織腫塊伴肺不張較前縮小，支氣管擴張管壁增厚較前好轉；新見雙肺下葉后基底段炎癥改變。5月22日患者出院，出院醫(yī)囑為伏立康唑片200 mg，q 12 h。出院后患者于6月10日、6月25日出現(xiàn)2次咯血，為鮮紅色血中帶凝塊，量少，每次2 ～ 3口。6月26日復查CT示：較5月21日，右肺上葉軟組織腫塊伴肺不張較前增大，支氣管擴張管壁增厚較前明顯；雙肺下葉后基底段炎癥改變較前好轉。7月17日檢測伏立康唑血藥濃度0.9 μg·mL-1，證實血藥濃度未達到有效治療的最低值。7月21日再次入院，入院后行伏立康唑TDM，7月27日藥物代謝酶基因檢測結果回報，CYP2C19基因檢測：*1/*1、CYP2C9基因檢測：*1/*1。8月3日該患者藥物調整為伏立康唑片（300 mg，q 12 h）。8月7日復查血藥濃度2.95 μg·mL-1達到治療目標濃度。8月10 日- 16日伏立康唑血藥濃度維持在2.42 ～ 2.58 μg·mL-1。滿足藥物有效性和安全性的濃度要求，患者病情平穩(wěn)于8月29日出院，出院帶藥伏立康唑片（300 mg，q 12 h）。

3 抗感染方案分析

3.1 初始抗感染方案合理性評估

基于患者目前的癥狀體征、檢查檢驗結果，參照相關診斷標準[2-3]，符合確診級別，明確診斷為支氣管肺曲霉病。侵襲性肺曲霉病推薦伏立康唑為首選治療藥物。醫(yī)囑給予伏立康唑負荷劑量（400 mg，qd，ivgtt）連用2 d，用法用量不合理。臨床藥師提出伏立康唑為時間依賴性抗真菌藥物，該患者肝腎功能正常，第一天應給予負荷劑量6 mg·kg-1（318 mg），q 12 h，ivgtt，使其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。第二日維持劑量應調整為4 mg·kg-1（212 mg），q 12 h，ivgtt。

患者有咳嗽、咳黃白痰、咯血癥狀，5月7日痰涂片提示大量革蘭陽性球菌、大量革蘭陽性桿菌、大量革蘭陰性桿菌，胸部影像學提示右肺中葉淡片索條影。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉對該人群常見致病病原體具有良好的抗菌活性，因此在藥敏試驗結果尚未報出時，加用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 mg，q 8 h，ivgtt）用于混合感染的經(jīng)驗性治療。初始藥物治療方案評價基本合理。

3.2 初始抗真菌感染方案失敗原因分析

3.2.1 藥物相關因素 藥物相關因素包括藥物用法用量、藥物相互作用、PK/PD特性、血藥濃度等。詢問患者得知其院外嚴格按照醫(yī)囑劑量、頻率用藥，藥品廠家未曾更換，無并用藥物。伏立康唑片PK/PD特性：脂溶性大，需空腹服用，高脂餐減少吸收，臨床藥師詢問得知患者飲食習慣較清淡。綜上，除血藥濃度外，以上影響因素基本排除。

目前研究通過邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)，伏立康唑谷濃度是預測成人患者感染治療有效率的一個顯著因子，強烈推薦對于肝功能不全患者、聯(lián)合使用影響伏立康唑藥代動力學藥物的患者、CYP2C19基因突變患者、發(fā)生伏立康唑藥品不良事件或療效欠佳的患者、重癥真菌感染危及生命的患者進行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測[4]。盡管目前由于不同的研究納入人群、樣本量、疾病、采血時間等有差異，對于有效性、安全性的評價標準有差異，導致伏立康唑最佳的血藥谷濃度值尚未統(tǒng)一，但多數(shù)指南支持和建議對伏立康唑進行TDM。2013年英國醫(yī)學真菌學學會發(fā)布的指南推薦伏立康唑的谷濃度＞ 1 mg·L-1為治療的最低目標濃度，谷濃度＜ 4 ～ 6 mg·L-1為藥物相關毒性的最低值[5]。2017年ESCMID/ECMM/ERS曲霉病的診斷和管理指南推薦伏立康唑谷濃度1 ～ 5.5 mg·L-1為大多數(shù)患者預防和治療的適合谷濃度[6]。一項回顧性分析研究提示：伏立康唑谷濃度選擇1.5 ～ 4 mg·L-1為高于81.1%的有效治療和低于19.3%肝毒性的最佳區(qū)間[7]。該患者的前期治療并未進行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測。

3.2.2 宿主相關因素 伏立康唑主要經(jīng)肝藥酶CYP2C19代謝，少部分經(jīng)CYP3A4、CYP2C9代謝。目前CYP2C19代表性的突變等位基因型有：*17/*17型為超速代謝型（約占2% ～ 5%的人群）；*1/*17型為快速代謝型（約占2% ～ 30%的人群）；*1/*1型為正常代謝型（約占35% ～ 50%的人群）；*1/*2、*1/*3型為中間代謝型（約占18% ～ 45%的人群）；*2/*2、*2/*3、*3/*3型為弱代謝型（約占2% ～ 15%的人群）。伏立康唑經(jīng)肝藥酶CYP2C19代謝越快，血藥濃度越低，該患者未進行過藥物代謝酶基因檢測。

3.2.3 菌株耐藥性因素 建議在唑類藥物治療無效的患者中分離出臨床相關曲霉菌株，鑒定到種-復合群水平，利于識別出天然耐藥的分離株。如果需要，通過唑類瓊脂進行篩選，繼以最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）檢測[8]。便于根據(jù)分離株的鑒定和藥敏結果進行抗真菌藥物的選擇。臨床藥師建議為該患者完善相關檢查。

3.3 抗真菌感染方案的調整

臨床藥師建議對該患者于2018年7月17日監(jiān)測伏立康唑血藥濃度，伏立康唑血藥濃度為0.9 μg·mL-1，證實血藥濃度未達到有效治療的最低值，進而考慮到基因多態(tài)性的影響。7月27日完善藥物代謝酶基因檢測，CYP2C9基因檢測：*1/*1型、CYP2C19基因檢測：*1/*1型，為正常代謝型?；谥袊巳旱娜后w藥代動力學模型，當穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度低于目標濃度下限或療效不佳時，在維持劑量的基礎上加量50%，然后根據(jù)血藥濃度進行調整的原則[4]，藥師建議調整伏立康唑的給藥劑量為：300 mg，bid，po，或者200 mg，ivgtt，bid。必要時可將伏立康唑替換為泊沙康唑口服，該藥不易受肝藥酶影響[9]。另建議完善患者樣本菌株及藥敏試驗，可根據(jù)PK/PD優(yōu)化患者給藥方案，建議AUC/MIC介于20 ～ 25臨床效果較為理想[10]。2018年8月3日該患者抗感染方案調整為伏立康唑片300 mg，q 12 h。8月7日TDM示伏立康唑血藥濃度2.95 μg·L-1達到治療目標濃度。8月10日 - 16日TDM示伏立康唑血藥濃度維持在2.42 ～ 2.58 μg·L-1，滿足藥物有效性和安全性的濃度要求，患者病情平穩(wěn)出院。

4 討論

侵襲性肺曲霉病是臨床上常見的一種呼吸道疾病，該病會對患者的肺部造成嚴重損傷，甚至威脅到生命安全[11]。其首選藥物伏立康唑在成人體內(nèi)藥代動力學行為呈非線性，故微小的劑量變化能顯著改變藥物半衰期，進而明顯影響血藥濃度。其主要經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，可與數(shù)十種藥物存在相互作用，血藥濃度明顯受CYP2C19基因多態(tài)性的影響。影響伏立康唑臨床效果的因素也較復雜，除以上因素還有特殊疾病及狀態(tài)、年齡等[12-13]。在本病例中，患者診斷明確，按常規(guī)方案用藥治療失敗，臨床藥師積極排查了藥物相關性、宿主相關性、菌株耐藥性因素，建議當血藥濃度異常時應及時進行TDM，尤其是對生理學不穩(wěn)定、腹瀉、危重癥、靜脈轉口服等藥動學處于變化狀態(tài)的患者；對于兒童、嬰兒、老年、肥胖、器官功能不全、血液透析等口服伏立康唑生物利用度存在很大變異的人群[14]，積極完善藥物代謝酶基因檢測、樣本菌株及藥敏試驗，根據(jù)這些較為客觀的指標進行個體化用藥調整，以保證抗感染治療的有效性，降低患者不良反應發(fā)生的風險。最終患者血藥濃度達到安全有效的治療濃度，病情平穩(wěn)出院。