劉青坡，周麗麗，施振國（.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)保障中心內(nèi)科藥房，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院衛(wèi)勤部衛(wèi)勤計劃處，北京 00853）

近些年我國惡性腫瘤發(fā)病率呈增長態(tài)勢，新增病例占全球的21.8%[1]。惡性腫瘤傳統(tǒng)治療方法以手術(shù)切除、放療和化療為主，但這些手段通常在治療同時給患者身體帶來嚴重損害。近年來，多種新型分子靶向藥物進入臨床，其以腫瘤細胞自身分子變化為目標(biāo)，相較于傳統(tǒng)細胞毒性藥物，可達到精準(zhǔn)抑制或殺死腫瘤細胞的目的，多數(shù)在臨床實踐中取得了顯著療效，同時減少了對正常細胞的不良反應(yīng)。我院是大型綜合醫(yī)院，于2007年成立腫瘤中心，內(nèi)設(shè)床位486張，集治療惡性腫瘤之合力，創(chuàng)新開展了腫瘤聯(lián)診聯(lián)治，如靶向治療、生物免疫治療擇優(yōu)選取，并與常規(guī)治療結(jié)合，為患者制定合理的個體化治療方案，年均收治住院患者三萬人次以上。筆者對我院腫瘤中心2016 - 2019年抗腫瘤靶向藥物使用情況進行統(tǒng)計分析，旨為了解此類藥物在臨床應(yīng)用趨勢，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

采用回顧性研究方法，從HIS系統(tǒng)提取2016 -2019年腫瘤中心藥房抗腫瘤靶向藥物使用數(shù)據(jù)，包括藥品名稱、規(guī)格、廠家、使用數(shù)量、金額。依據(jù)《新編藥物學(xué)》（17版）確定日均劑量（DDD）[2]，未收錄的按藥品說明書中相關(guān)適應(yīng)證劑量范圍的中間值確定，間歇治療藥物取單次劑量除以間歇天數(shù)[3]，DDD = 一個療程的總用量（mg）/療程（d）（成人按70 kg體質(zhì)量計算，體表面積為1.7 m2[4]）。用藥頻度（DDDs）是該藥品以1人1日用量為單位的使用頻度，DDDs = 該藥品消耗量/該藥品DDD值。日均費用（DDC） = 該藥品年銷售金額/該藥品DDDs值。

2 結(jié)果

2.1 抗腫瘤靶向藥物的總用藥金額及使用量

我院可供的抗腫瘤靶向藥物共計20種，各用量多少不一，其年度用藥總金額連年遞減，故4年來金額構(gòu)成比亦是連續(xù)下降。靶向藥物使用數(shù)量（支或片）增漲較大，詳見表1。

表1 2016 - 2019年抗腫瘤靶向藥物總用藥金額、使用量及構(gòu)成比Tab 1 Consumption sum, usage quantity and constituent ratio of antineoplastic targeted drugs during 2016 - 2019

2.2 抗腫瘤靶向藥物用藥金額及構(gòu)成比

結(jié)果顯示，2016 - 2019年貝伐珠單抗的年用藥總金額和構(gòu)成比均位列第一位；曲妥珠單抗、西妥昔單抗的用藥金額排位緊隨之后，但在2019年尼妥珠單抗位列第二位；利妥昔單抗、?？颂婺?、舒尼替尼用藥金額連年呈下降趨勢，詳見表2。

2.3 抗腫瘤靶向藥物DDDs及構(gòu)成比

抗腫瘤靶向藥物DDDs的總值4年中呈連續(xù)上升態(tài)勢，表3結(jié)果顯示前10位的DDDs總值從2016年的61 210上升到2019年的135 764，增幅達121.80%。貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、尼妥珠單抗和西妥昔單抗4種藥物的DDDs構(gòu)成比合計達82%以上，詳見表3。

2.4 抗腫瘤靶向藥物DDC

結(jié)果顯示，抗腫瘤靶向藥物DDC值普遍下調(diào)，且是連年下調(diào)，到2019年DDC平均在800以下。2016年利妥昔單抗的DDC最高3162，到2019年最高是西妥昔單抗的786。2019年新進入的安羅替尼、阿帕替尼和奧希替尼的DDC均在居中位置，具體情況詳見表4。

表2 2016 - 2019年排名前10位的抗腫瘤靶向藥物用藥金額及構(gòu)成比Tab 2 Consumption sum and constituent ratio of top 10 antineoplastic targeted drugs during 2016 - 2019

表3 2016 - 2019年排名前10位的抗腫瘤靶向藥物的DDDs及構(gòu)成比Tab 3 DDDs and constituent ratio of top 10 antineoplastic targeted drugs during 2016 - 2019

表4 2016 - 2019年DDDs前10位的抗腫瘤靶向藥物的DDCTab 4 DDC of the DDDs top 10 antineoplastic targeted drugs during 2016 - 2019

3 討論

近些年腫瘤發(fā)病率不斷上升。根據(jù)2019年國家癌癥中心公布的數(shù)字顯示，腫瘤發(fā)病率上升但死亡率平穩(wěn)，這與腫瘤診療和研究進步迅速有關(guān)，也與新型抗癌藥物相繼上市相關(guān)。迄今抗腫瘤靶向藥物的發(fā)展已有十余年，已逐步成為一線治療藥物。以肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤、惡性膠質(zhì)瘤等為例，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）以及中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）等國內(nèi)外指南、專家共識和診療規(guī)范都明確推薦靶向藥物治療。

本研究結(jié)果顯示抗腫瘤靶向藥物在臨床應(yīng)用越來越廣泛。國內(nèi)外眾多個臨床研究顯示貝伐珠單抗聯(lián)合多種化療方案均顯著延長無進展生存期[5-9]，以往報道其嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率低，毒性與化療藥物無重疊[10]，但近來觀察到貝伐珠單抗可引起包括出血、高血壓、傷口愈合障礙、血栓形成、胃腸道穿孔、中性粒細胞減少和蛋白尿等不良反應(yīng)，甚至有導(dǎo)致治療相關(guān)性死亡的報道[11]，臨床應(yīng)給予重視。貝伐珠單抗作為全球第一個獲準(zhǔn)上市的抗血管生成的單抗藥物，能特異性地結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）并阻斷其作用，目前在我國獲批用于治療結(jié)直腸癌和肺癌，但在國外還先后獲準(zhǔn)用于治療乳腺癌、腎癌、惡性膠質(zhì)瘤等。我院其4年的DDDs持續(xù)在第一位，分析原因可能為：①適應(yīng)證隨著研究的深入逐步增加，涵蓋了多個臨床常見癌種；②2017年進入國家醫(yī)保目錄，極大減輕了患者的經(jīng)濟負擔(dān)；③我院醫(yī)療水平和規(guī)模長期在全國處于領(lǐng)先地位，臨床醫(yī)生更易接受前沿性藥物，促進了新型藥物使用；④我院就診的患者大多經(jīng)濟條件較好，愿意嘗試新型抗腫瘤藥物。曲妥珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，特異性地作用于人表皮生長因子受體-2（her-2），從而進一步誘導(dǎo)對這些細胞的殺傷作用，該藥治療晚期乳腺癌療效肯定，且安全性較好，是一種較為安全、有效的新型晚期乳腺癌治療藥物[12]。安羅替尼和阿帕替尼的DDDs均呈后起之秀態(tài)勢。安羅替尼由我國正大天晴藥業(yè)自主研發(fā)，是一種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），有報道[13]其作為首個獲批三線治療非小細胞肺癌的藥物和首個在國內(nèi)獲批治療晚期軟組織肉瘤和晚期小細胞肺癌的靶向藥物，治療前景廣闊。阿帕替尼亦為我國自主研制，是全球第一個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，單藥使用可以明顯延長晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗患者的生存期。在治療晚期腫瘤顯示了較好的療效和安全性[14]。厄洛替尼和舒尼替尼降幅明顯，厄洛替尼的DDDs下降可能與其適應(yīng)證較窄或其他新藥的使用有關(guān)。

近年來靶向藥物雖然效果肯定，但大多數(shù)價格昂貴，限制了被更多患者使用。2017年以來，公立醫(yī)療機構(gòu)取消藥品加成，加之各地政府部門多次組織與跨國企業(yè)價格談判，各藥品不同程度地降低了價格，患者的日均費用亦有不同程度的降低。2019年與2016年相比DDDs高的藥物的DDC值降幅明顯。目前多數(shù)靶向藥物為外國企業(yè)研發(fā)，但國產(chǎn)制劑也在此領(lǐng)域取得了一席之地，如尼妥珠單抗、安羅替尼和阿帕替尼等。期待國內(nèi)企業(yè)能加大研發(fā)力度，進一步占據(jù)市場空間。隨著靶向藥價格不斷地降低，在臨床上日趨受到更多的關(guān)注，預(yù)計未來使用率會更高，造福廣大腫瘤患者。綜上，我院腫瘤中心抗腫瘤靶向藥物的使用日趨廣泛，符合個體化治療、高效低毒發(fā)展方向。