田英超，章 開(kāi)，曾冰清，湯智慧（.火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心藥劑科，北京 00088；.江西省腫瘤醫(yī)院藥劑科，江西 南昌 009；.寶安區(qū)石巖人民醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 5808；.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 0085）

左甲狀腺素鈉片是人工合成的四碘甲狀腺原氨酸（T4），即L-T4，在體內(nèi)經(jīng)脫碘酶的作用轉(zhuǎn)換為活性的三碘甲狀腺原氨酸（T3），從而補(bǔ)充體內(nèi)甲狀腺激素水平，發(fā)揮生理作用[1]。該藥常用于治療各種原因引起的甲狀腺功能減退、甲狀腺癌術(shù)后的抑制治療、抗甲狀腺藥物治療甲亢的輔助治療等。L-T4具有療效確切、不良反應(yīng)小、腸道吸收好、血清半衰期長(zhǎng)、成本低等優(yōu)點(diǎn)，在臨床應(yīng)用廣泛[2]。L-T4因其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，易受到食物、藥物的干擾，從而影響其在體內(nèi)的吸收。筆者將通過(guò)調(diào)查問(wèn)卷的形式，旨在發(fā)現(xiàn)臨床上L-T4不合理使用的情況，以期為L(zhǎng)-T4合理用藥提供依據(jù)。

1 資料和方法

根據(jù)L-T4說(shuō)明書(shū)、《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》以及相關(guān)文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)了“左甲狀腺素鈉片臨床使用調(diào)查表”，內(nèi)容包括如下四個(gè)部分：①患者的基本信息（姓名、性別、年齡、BMI、臨床診斷、用藥情況、入院及出院日期）；②L-T4的實(shí)際服用時(shí)間與醫(yī)囑時(shí)間；③L-T4同服藥物（或食物）的種類及間隔時(shí)間；④臨床藥師用藥教育干預(yù)結(jié)果（完全接受、部分接受、拒絕接受）。

通過(guò)臨床藥師床旁問(wèn)診、審核醫(yī)囑以及訪談護(hù)士的方式，對(duì)2019年6月1日- 11月30日住院的患者進(jìn)行詳細(xì)的調(diào)查，記錄并分析患者對(duì)L-T4正確服用時(shí)間的知曉率；患者L-T4的實(shí)際服用時(shí)間、醫(yī)囑下達(dá)時(shí)間與推薦時(shí)間的相符情況；患者對(duì)與L-T4存在相互作用藥物（或食物）種類及間隔時(shí)間的知曉和執(zhí)行情況；臨床藥師藥學(xué)干預(yù)的結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本次調(diào)研共納入80例住院患者，其中女性51例（64%），男性29例（36%）。平均年齡（50.8±16.2）歲，31 ～ 60歲人數(shù)占到一半（51%），老年患者（大于60歲）是青年患者（小于30歲）的2倍。應(yīng)用L-T4的病因有：①各種原因?qū)е碌募谞钕俟δ軠p退的激素補(bǔ)充治療（43%）；②垂體功能減退所致甲減的替代治療（31%）；③甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制治療（19%）；④抗甲狀腺藥物治療甲亢的輔助治療（7%），詳見(jiàn)表1。

2.2 L-T4服藥時(shí)間情況

在本次調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，有90%患者既往服用過(guò)L-T4，但仍有24%的患者表示不知曉L-T4的服藥時(shí)間?；颊邔?duì)于L-T4的服藥時(shí)間并不一致，在入院前已開(kāi)始服用該藥物的患者（72例）中，早餐前≤15 min、早餐前15 min ＜t＜ 30 min、早餐前30 min ≤t＜ 60 min、早餐前≥60 min、早餐后服用的人數(shù)分別占到15%、6%、47%、22%、7%（見(jiàn)表1）?？梢?jiàn)，早餐前30 min及以上服用的有50例（69%）；早餐前30 min以內(nèi)服用藥物的有15例（21%）；早餐后30 min內(nèi)服用的有5例（7%）；時(shí)間不固定和晚餐后2 h服用的各1例。

入院后服用該藥的患者（80例）中，早餐前≤15 min、早餐前15 min ＜t＜ 30 min、早餐前30 min≤t＜ 60 min、早餐前≥60 min、早餐后服用的分別占到9%、5%、66%、9%、10%（見(jiàn)表1）。可見(jiàn)，75%的患者會(huì)在早餐前30 min以上服用；早餐前30 min以內(nèi)服藥的人數(shù)分別占到14%；早餐后30 min內(nèi)服用的有8例（10%）；服藥時(shí)間不固定的有1例。

在醫(yī)囑下達(dá)方面，醫(yī)囑下達(dá)時(shí)間通常在6：00、6：30、7：00、8：00，分別占到26%、6%、4%、63%（見(jiàn)表1）；而患者院內(nèi)早飯時(shí)間為7：00，這就導(dǎo)致部分患者無(wú)法在正確時(shí)間服用藥物。由此可見(jiàn)，本次調(diào)研對(duì)象的服藥時(shí)間差異明顯，亟需藥師的干預(yù)來(lái)促進(jìn)L-T4的臨床合理應(yīng)用。

表1 L-T4臨床使用情況Tab 1 Clinical applications of L-T4

2.3 合并用藥情況

調(diào)研發(fā)現(xiàn)在合并用藥上，服用L-T4的患者中有同時(shí)服用含鈣、鋅、鐵制劑、奧美拉唑等藥物的現(xiàn)象。有38例患者表示日常會(huì)服用含鈣制劑，其中24例（63%）患者表示與L-T4的服用時(shí)間間隔不到2 h，12例（32%）患者鈣制劑與L-T4間隔4 h以上。此外服用含鋅、鐵制劑的患者僅有少數(shù)，但大部分患者服用時(shí)間間隔也在2 h之內(nèi)，詳見(jiàn)表2。

有16例患者明確表示日常會(huì)服用質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑等，其中11例（69%）的服藥時(shí)間與L-T4間隔不到2 h；4例（25%）與L-T4服藥間隔在2 ～ 4 h之間。也有服用促胃動(dòng)力藥的患者，如莫沙必利、伊托必利，但人數(shù)較少，如表2所示。

表2 L-T4并用藥物及食物分布情況Tab 2 Distribution of L-T4 combined medication and foods

此外，在本次調(diào)研中，顱煙管瘤術(shù)后的2例女性青年患者應(yīng)用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，均在早餐后服藥，與L-T4間隔不到2 h。

2.4 飲食結(jié)構(gòu)情況

在飲食結(jié)構(gòu)上，有40例患者會(huì)選擇早餐喝牛奶或豆?jié){，其中有37例（93%）在服用L-T4時(shí)，與牛奶、豆?jié){等食物間隔在2 h以內(nèi)；有3例（7%）會(huì)間隔在4 h以上（表2）。

3 討論

3.1 L-T4服藥時(shí)間情況分析

L-T4口服生物利用度是50% ～ 80%，主要在小腸上段被吸收，為避免與食物同服對(duì)吸收的影響，說(shuō)明書(shū)中明確規(guī)定其于早餐前30 min空腹服用。有研究[3-4]表明，晚上睡前服用L-T4與早餐前服用L-T4相比，能更好的改善甲狀腺功能，且用藥安全性良好。分析原因可能是晚上胃排空減慢，可以使L-T4與胃壁充分接觸，有利于其吸收。但也有研究[5]顯示，早餐前1 h服用L-T4優(yōu)于晚餐后2 h。還有研究[6-7]認(rèn)為L(zhǎng)-T4在早餐前半小時(shí)和睡前服藥療效無(wú)差異，而睡前服用依從性會(huì)更好?？傊?，對(duì)L-T4的吸收影響主要基于是否處于空腹?fàn)顟B(tài)，因此結(jié)合指南和臨床實(shí)踐，臨床藥師建議如下：①生活規(guī)律患者，可以考慮早餐前至少30 min服用；②如果早餐前30 min很難實(shí)現(xiàn)，可考慮睡前服用（晚餐后4 h）。

根據(jù)調(diào)查結(jié)果，目前患者服藥時(shí)間在餐前30 min以內(nèi)的仍占14%，分析原因主要包括：①患者方面：對(duì)于L-T4的正確服藥時(shí)間不清楚；②醫(yī)生方面：醫(yī)生下達(dá)醫(yī)囑的時(shí)間不正確；③護(hù)士方面：住院患者較多，護(hù)士發(fā)藥不及時(shí)。因此，在此次調(diào)研結(jié)束后進(jìn)行了藥學(xué)干預(yù)。首先，對(duì)患者進(jìn)行用藥教育。叮囑患者L-T4的正確用藥時(shí)間，將每例患者個(gè)體化的用藥方案告訴患者本人或家屬。其次，進(jìn)行醫(yī)囑審核。對(duì)出現(xiàn)L-T4的醫(yī)囑時(shí)間錯(cuò)誤的醫(yī)師進(jìn)行面對(duì)面溝通，建議醫(yī)師在早飯前1 h（06：00）下達(dá)L-T4的醫(yī)囑。最后，對(duì)護(hù)士進(jìn)行用藥教育。普及L-T4用藥時(shí)間、藥物相互作用及注意事項(xiàng)等，督促護(hù)理人員及時(shí)發(fā)放L-T4，保證患者的正確服用。經(jīng)匯總發(fā)現(xiàn)，患者用藥教育接受率達(dá)100%，醫(yī)囑干預(yù)成功率達(dá)100%。

3.2 合并用藥情況分析

L-T4經(jīng)口服后絕大部分在小腸上端吸收，任何影響胃液pH值、在胃腸道具有吸附、絡(luò)合作用的藥物均可干擾L-T4的吸收過(guò)程。有文獻(xiàn)報(bào)道一些藥物可能會(huì)影響L-T4吸收及代謝過(guò)程，如硫糖鋁、質(zhì)子泵抑制劑、雌激素、碳酸鈣、硫酸亞鐵、氫氧化鋁、雷洛昔芬、利托那韋等[8-12]。其中，由于L-T4可能與鈣、鐵、鋁等金屬離子形成復(fù)合物，從而使L-T4吸收減少，因此說(shuō)明書(shū)中推薦其與L-T4的服藥間隔為2 h，指南[1]建議間隔在4 h以上。質(zhì)子泵抑制劑可抑制胃酸分泌從而影響胃中pH值水平，進(jìn)而影響L-T4消化和吸收過(guò)程，因此臨床上應(yīng)盡量避免同服，若必須服用，盡量間隔4 h以上。此外，L-T4的蛋白結(jié)合率極高（99.97%），激素類藥物可通過(guò)改變血漿蛋白數(shù)量來(lái)影響L-T4的清除，臨床上要避免兩者同服。

本調(diào)查結(jié)果顯示，絕大多數(shù)患者在服用含鈣、鋅、鐵制劑、質(zhì)子泵抑制劑、雌激素時(shí)，與L-T4的服藥時(shí)間間隔小于2 h，可能會(huì)影響L-T4的吸收、代謝等過(guò)程。分析原因如下：①患者方面：對(duì)于L-T4的藥物相互作用不清楚；②醫(yī)生方面：開(kāi)具醫(yī)囑錯(cuò)誤，將L-T4與含鈣、鋅、鐵制劑、質(zhì)子泵抑制劑、雌激素等藥物同時(shí)開(kāi)具。因此，臨床藥師主要從患者教育和醫(yī)囑審核兩方面著手進(jìn)行干預(yù)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，患者用藥教育接受率和醫(yī)囑干預(yù)成功率均達(dá)100%。

3.3 飲食結(jié)構(gòu)情況分析

食物亦能影響L-T4的吸收，如大豆、咖啡、牛奶等均可影響L-T4在腸道的吸收，導(dǎo)致L-T4生物利用度降低，因此建議空腹服用L-T4[11,13]。在本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，患者中有一半人都有早飯喝牛奶或豆?jié){的習(xí)慣，且絕大多數(shù)用藥間隔在2 h以內(nèi)，這種飲食習(xí)慣很可能會(huì)干擾L-T4在胃腸道的吸收過(guò)程。因此藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，對(duì)于早飯有服用牛奶、豆?jié){、咖啡習(xí)慣的患者，建議與L-T4間隔4 h以上。患者用藥教育接受率達(dá)100%。

綜上，本研究結(jié)果顯示，在本院患者中L-T4的臨床使用上確實(shí)存在一些不合理的情況，包括用藥時(shí)間不適宜、合并用藥不適宜、醫(yī)囑不合理、飲食結(jié)構(gòu)不適宜等，經(jīng)過(guò)醫(yī)囑審核、患者用藥教育等形式，對(duì)L-T4的使用進(jìn)行干預(yù)，干預(yù)成功率達(dá)100%。因此，建議藥師在日常工作中要積極發(fā)揮用藥監(jiān)督和指導(dǎo)的作用，及時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床用藥不合理的現(xiàn)象并進(jìn)行干預(yù)，注重患者用藥教育，做好用藥交代工作，進(jìn)而促進(jìn)臨床合理用藥。