蔡 俊，姚 瑤，劉夢(mèng)穎，朱巧玲，耿宇宇，李 俐（.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 0008；.中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇 南京 98）

卡格列凈作為首個(gè)上市的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑，于2013年在美國(guó)獲批上市?？ǜ窳袃敉ㄟ^(guò)抑制腎臟SGLT2的活性，減少葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中的排泄，從而降低血糖[1]。卡格列凈不僅能降糖，降壓，減輕體重，還能降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此2018年10月FDA批準(zhǔn)卡格列凈用于降低合并心血管疾病的成年2型糖尿病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[2]。但在臨床應(yīng)用中，卡格列凈出現(xiàn)了生殖道感染、急性腎損傷、正常血糖酮癥酸中毒等不良反應(yīng)[2-3]。發(fā)生正常血糖酮癥酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA）時(shí)患者血糖正?；蜉p度升高，在臨床上中存在漏診、誤診或延誤診斷，嚴(yán)重影響患者安全。因此有必要對(duì)卡格列凈致正常血糖酮癥酸中毒進(jìn)行深入研究。本研究通過(guò)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，分析卡格列凈致正常血糖酮癥酸中毒的特點(diǎn)和規(guī)律，為臨床合理使用卡格列凈提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

1.1.1 檢索方法和策略 以關(guān)鍵詞“卡格列凈”、“怡可安”、“SGLT2抑制劑”、“鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑”、“酮癥”、“酸中毒”、“酮癥酸中毒”檢索CNKI、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)；以“canagliflozin” OR “SGLT2”O(jiān)R “sodium-glucose cotransporter 2”（#1）、“diabetic ketoacidosis” OR “metabolic acidosis” OR “acidosis”（#2）作為主題詞，檢索策略為（#1 AND #2），檢索PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為自各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)截止至2019年6月30日。

1.1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)：涉及卡格列凈導(dǎo)致正常血糖酮癥酸中毒的個(gè)案報(bào)道和病例系列研究。正常血糖酮癥酸中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即血糖低于13.9 mmol·L-1，存在代謝性酸中毒，陰離子間隙增加且存在血清和/或尿酮體陽(yáng)性。文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)：血乳酸 ＞ 1.7 mmol·L-1；未明確使用SGLT2抑制劑的類型；重復(fù)文獻(xiàn)、綜述研究、臨床研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥品不良反應(yīng)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)分析。

1.2 方法

1.2.1 統(tǒng)計(jì)分析項(xiàng)目 采用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的表格，由專業(yè)人員收集提取文獻(xiàn)中患者的年齡、性別、原患疾病、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、合并用藥、不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間、臨床表現(xiàn)、確診時(shí)的血糖、血pH、血碳酸氫根、血鈉、血鉀、血氯和陰離子間隙、危險(xiǎn)因素、不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等信息。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 對(duì)提取的數(shù)據(jù)信息使用Excel軟件進(jìn)行整理。計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，所有數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

根據(jù)檢索策略，檢索得文獻(xiàn)673篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，最終納入49篇文獻(xiàn)，65例患者，所有文獻(xiàn)均為國(guó)外文獻(xiàn)。

2.2 患者基本情況

65例患者中，男性26例（40%），女性39例（60%）；其中64例患者有明確的年齡，年齡范圍20～ 76歲，平均年齡（48.38±14.86）歲?；颊叨酁橹欣夏昊颊撸?0歲以上的患者占比高達(dá)70.31%；其中50 ～ 59歲患者數(shù)量最多（29.69%），詳見表1。65例患者中2型糖尿病有48例（73.85%），1型糖尿病有17例（26.15%）。29例患者有明確的BMI數(shù)據(jù)，BMI＜ 24 kg·m-2的有3例（10.35%），24 kg·m-2≤BMI ＜28 kg·m-2的有11例（37.93%），BMI ≥28 kg·m-2的有15例（51.72%）。23例患者有明確的HbA1c數(shù)據(jù)，HbA1c范圍為6.6% ～ 12.5%，平均HbA1c為（9.29±1.85）%。

表1 患者年齡與性別分布Tab 1 Distribution of the age and gender of patients

2.3 患者用藥情況

38例患者有明確的卡格列凈用法用量，其中29例患者為300 mg·d-1，1例患者為150 mg·d-1，8例患者為100 mg·d-1。糖尿病患者往往需要使用多種降糖藥物進(jìn)行降糖治療，在65例患者中明確合并用藥的有55例。其中，25例患者合并使用2種降糖藥物，20例患者合并使用3種降糖藥物，9例患者合并使用4種降糖藥物，1例患者合并使用5種降糖藥物。主要聯(lián)合使用的藥物有二甲雙胍、胰島素等，詳見表2。

表2 聯(lián)合用藥情況Tab 2 Distribution of the combination therapy

2.4 不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間

65例患者中37例患者有明確的卡格列凈使用時(shí)間，使用卡格列凈后出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒的平均時(shí)間為4.65月，最短為2 d，最長(zhǎng)為3年，中位數(shù)為1個(gè)月。有78.38%的患者出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒是在使用卡格列凈6個(gè)月內(nèi)，其中1個(gè)月內(nèi)的比例最高，占51.35%，詳見表3。

表3 不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間Tab 3 The occurrence time of ADR

2.5 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)/器官及臨床癥狀

患者出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒時(shí)往往合并多種臨床癥狀，除7例患者無(wú)明顯癥狀，另外58例患者出現(xiàn)143例次臨床癥狀。累及最多的系統(tǒng)/器官為胃腸系統(tǒng)損害，高達(dá)91例次（63.64%）；最常出現(xiàn)的臨床癥狀主要包括嘔吐、惡心、腹痛等。詳見表4。

表4 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)/器官及臨床癥狀Tab 4 Systems/organs involved and clinical manifestations of ADR

2.6 不良反應(yīng)涉及的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

患者在診斷正常血糖酮癥酸中毒時(shí)需要檢測(cè)血糖、血pH、血碳酸氫根、血鈉、血鉀、血氯和陰離子間隙等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。65例患者中有35例患者檢測(cè)了尿酮，51例患者檢測(cè)了血酮，其中33例患者定量檢測(cè)了血β-羥丁酸；所有酮體檢測(cè)均為陽(yáng)性?；颊咴\斷正常血糖酮癥酸中毒時(shí)主要的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)詳見表5。

2.7 誘發(fā)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素

65例患者中17例患者出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒無(wú)明顯誘因，而部分患者出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒時(shí)存在多種危險(xiǎn)因素，48例患者存在60例次危險(xiǎn)因素。主要的危險(xiǎn)因素包括手術(shù)、胰島素減量或停用、低碳水化合物飲食，詳見表6。

表5 患者診斷正常血糖酮癥酸中毒涉及的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)Tab 5 Laboratory indicators involved in the diagnosis of euglycemic diabetic ketoacidosis in patients

表6 不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素Tab 6 Risk factors of ADR

2.8 不良反應(yīng)治療及轉(zhuǎn)歸

65例患者出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒后均進(jìn)行胰島素治療，所有患者經(jīng)過(guò)積極治療后均好轉(zhuǎn)。34例患者有明確的疾病好轉(zhuǎn)時(shí)間，平均好轉(zhuǎn)時(shí)間為2.68 d，最短為5 h，最長(zhǎng)為12 d，中位時(shí)間為1.5 d。

2.9 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

使用諾氏評(píng)估量表評(píng)價(jià)正常血糖酮癥酸中毒與卡格列凈的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果為肯定相關(guān)的有3例（4.62%），很可能相關(guān)的有62例（95.38%）。結(jié)果為肯定相關(guān)的3例患者均為再次使用卡格列凈后又出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒。

3 討論

3.1 卡格列凈導(dǎo)致正常血糖酮癥酸中毒的機(jī)制

酮癥酸中毒作為糖尿病急性并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅糖尿病患者的生命健康。糖尿病酮癥酸中毒是由于胰島素缺乏，不足以抑制脂肪酸分解產(chǎn)生酮體從而導(dǎo)致酮癥酸中毒[5]。不同于傳統(tǒng)酮癥酸中毒的發(fā)生機(jī)制，卡格列凈導(dǎo)致正常血糖酮癥酸中毒主要是由于卡格列凈降低血糖水平，減少胰島素釋放并增加胰高血糖素分泌。當(dāng)肝糖原儲(chǔ)存量低時(shí)，可能導(dǎo)致酮體生成[6]。其次，SGLT2也存在于胰島α細(xì)胞，卡格列凈對(duì)SGLT2的拮抗作用誘導(dǎo)α細(xì)胞中胰高血糖素的釋放增加[7-8]?？ǜ窳袃裟軌虼龠M(jìn)腎小管對(duì)酮體的重吸收[6]。

3.2 不良反應(yīng)與年齡、性別的分析

本研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒的患者多為中老年患者，其中40歲以上的患者占比高達(dá)70.31%，這可能與中老年患者糖尿病病程更長(zhǎng)相關(guān)。隨著病程延長(zhǎng)，患者的胰島β細(xì)胞功能不斷退化，胰島素分泌減少，發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。Ramirez等[10]分析發(fā)現(xiàn)高齡、長(zhǎng)病程的糖尿病患者使用SGLT2抑制劑發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)較高。另外，本研究發(fā)現(xiàn)女性患者明顯多于男性患者，在以往的研究中也存在類似的趨勢(shì)[8,11-12]，相關(guān)原因尚不清楚。

3.3 不良反應(yīng)與發(fā)生時(shí)間及臨床癥狀的分析

本研究發(fā)現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒多出現(xiàn)在卡格列凈的使用初期，有78.38%患者是在使用卡格列凈6個(gè)月內(nèi)，而1個(gè)月內(nèi)發(fā)生此不良反應(yīng)的比例最高，占51.35%。既往報(bào)告也提示使用SGLT2抑制劑出現(xiàn)酮癥酸中毒的中位藥物使用時(shí)間為43 d[13]，與本研究結(jié)果基本相似。對(duì)正常血糖酮癥酸中毒臨床癥狀進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)累及最多的系統(tǒng)/器官為胃腸系統(tǒng)損害，占比高達(dá)63.64%。而常出現(xiàn)的臨床癥狀主要包括嘔吐、惡心、腹痛等。

3.4 不良反應(yīng)與危險(xiǎn)因素的分析

通常正常血糖酮癥酸中毒由多種危險(xiǎn)因素共同作用產(chǎn)生，SGLT2抑制劑與經(jīng)典的危險(xiǎn)因素（如胰島素缺乏、急重癥、使用糖皮質(zhì)激素等藥物以及酗酒）共同作用導(dǎo)致了正常血糖酮癥酸中毒[9]。本研究發(fā)現(xiàn)誘發(fā)正常血糖酮癥酸中毒最常見的危險(xiǎn)因素是手術(shù)、胰島素減量或停用、低碳水化合物飲食。本研究發(fā)現(xiàn)89.65%的患者BMI ≥ 24 kg·m-2，患者多為體型超重或肥胖，在圍術(shù)期由于禁食，碳水化合物攝入減少，血糖降低，胰島素使用量減少，加之身體處于應(yīng)激狀態(tài)，因此發(fā)生正常血糖酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加[6,14]。

目前，卡格列凈在臨床的使用越來(lái)越廣泛，關(guān)于使用卡格列凈后出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒的報(bào)道也隨之增多。由于患者血糖正?；騼H輕度升高，往往讓臨床放松了對(duì)酮癥酸中毒的警惕，使診斷更具挑戰(zhàn)。因此，必須全面提升臨床對(duì)卡格列凈導(dǎo)致正常血糖酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，提高對(duì)中老年、圍術(shù)期患者使用卡格列凈的警惕。在用藥后，特別是用藥初期的1個(gè)月內(nèi)密切隨訪，對(duì)出現(xiàn)酮癥酸中毒癥狀的患者及時(shí)診斷和治療。