孫曉利，白萬軍，鄭 穎，李 偉，劉 江（.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 0500；.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 05005）

抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用已成為臨床日益關(guān)注的重要問題，抗腫瘤藥物使用不當(dāng)不但影響療效，還可能會使毒副作用增加，甚至危及患者生命。我院是一所以診治腫瘤為特色的大型綜合性三級甲等醫(yī)院，腫瘤患者多，抗腫瘤藥物使用占比高?；陟o脈藥物配置中心（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS）的工作模式，審方藥師對于不合理用藥醫(yī)囑進行全面審核，及時向臨床醫(yī)師反饋并干預(yù)，確?；颊哂盟幇踩行?。筆者對我院2019年1 - 12月抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑進行匯總分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫(yī)院HIS和PIVAS系統(tǒng)，提取我院PIVAS（本部）2019年1 - 12月配制的抗腫瘤藥物醫(yī)囑，共計157 135例。其中審核登記的不合理醫(yī)囑共計442例，占總抗腫瘤藥物醫(yī)囑的0.28%。

1.2 不合理醫(yī)囑的判定和干預(yù)方法

依據(jù)《中國藥典》（2015版）、《新編藥物學(xué)》（17版）、藥品說明書，對我院所有抗腫瘤藥物用藥醫(yī)囑的合理性進行審核與分析。經(jīng)審方藥師審核后，不合理用藥醫(yī)囑修改率達99.9%。

2 結(jié)果

2.1 不合理醫(yī)囑類型分布

抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑情況見表1。由表1可知，溶媒量選擇不適宜位居不合理醫(yī)囑首位（44.1%）；其次為溶媒選擇不適宜（40.7%）。

表1 抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑類型分布Tab 1 Type distribution of unreasonable medical orders of anti-tumor drugs

2.2 溶媒選擇不適宜

溶媒選擇不適宜直接影響藥物的理化反應(yīng)，改變藥物的溶解度或破壞藥物的結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)混濁、沉淀、變色、結(jié)晶、藥效降低或消失等現(xiàn)象，甚至還會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。溶媒選擇不適宜醫(yī)囑共計180例，不合理醫(yī)囑及原因分析見表2。

2.3 溶媒量選擇不適宜

溶媒量選擇不適宜醫(yī)囑主要表現(xiàn)為選擇的溶媒量過大或過小，詳見表3。

2.4 劑量選擇不適宜

抗腫瘤藥物是根據(jù)藥品說明書并結(jié)合患者體表面積或體質(zhì)量來計算給藥劑量。本研究結(jié)果顯示，藥物用量異常多數(shù)情況是處方中的單位（如μg、mg、g、IU等）混淆不清，還有小數(shù)點標(biāo)錯的情況，此類醫(yī)囑需要審方藥師嚴(yán)格審核。

2.5 藥物配伍

本次統(tǒng)計的藥物配伍問題主要是抗腫瘤藥物紫杉醇注射液、卡鉑注射液與胰島素的配伍，共計2例。

2.6 其他

一些因人為操作錯誤所致不合理醫(yī)囑也占有一定的比例。主要表現(xiàn)為醫(yī)囑執(zhí)行時間錯誤、錄入途徑不對，醫(yī)囑重復(fù)輸入及其他不合理醫(yī)囑等。這類問題隱患較大，如醫(yī)囑執(zhí)行時間錯誤或醫(yī)囑錄入不到PIVAS系統(tǒng)，審方藥師看不到正常醫(yī)囑，導(dǎo)致無法正常配置液體從而耽誤患者的用藥，還易增加不良醫(yī)療事件發(fā)生的風(fēng)險。

3 討論

3.1 溶媒選擇不適宜

每種藥物都有推薦的適宜溶媒，尤其對于抗腫瘤藥物，對溶媒選擇更有特殊要求。本研究結(jié)果顯示，溶媒選擇不適宜占40.7%。同為鉑類化合物，但溶媒選擇卻不相同，如卡鉑注射液、注射用奧沙利鉑及注射用洛鉑在NS中易降解，宜選用溶媒為5%GS；注射用奈達鉑溶媒只能用NS；注射用順鉑用5%GS或NS溶解均可。而另一些藥物因輔料或劑型的不同，選用的溶媒也不相同。紫杉醇注射液溶媒可選用5%GS和NS，注射用紫杉醇脂質(zhì)體只能用5%GS溶解稀釋，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）只能用NS稀釋，酸性或堿性溶液易使蛋白質(zhì)凝固變性而失效[6]。

表2 溶媒選擇不適宜醫(yī)囑分析Tab 2 Analysis of inappropriate medical orders in solvent selection

表3 溶媒量選擇不適宜醫(yī)囑分析Tab 3 Analysis of medical orders with unreasonable solvent volume

3.2 溶媒量選擇不適宜

有些藥品說明書明確規(guī)定藥物配置的濃度范圍或具體溶媒用量，要嚴(yán)格按照說明書來審核，如依托泊苷注射液規(guī)定濃度每毫升不超過0.25 mg（≤0.25 g·L-1），若濃度過大，可能出現(xiàn)結(jié)晶現(xiàn)象，導(dǎo)致患者用藥時出現(xiàn)喉痙攣、低血壓等嚴(yán)重不良反應(yīng)。注射用酒石酸長春瑞濱對血管刺激性強，應(yīng)快速靜脈滴注，以減輕藥物對靜脈壁的刺激及減少刺激周圍神經(jīng)引起的血管損傷，因此建議其溶媒量選擇控制在125 mL以內(nèi)，并于短時間內(nèi)（15 ～ 20 min）靜脈輸入。紫杉醇注射液濃度宜控制在0.3 ～ 1.2 mg·mL-1，臨床采用每周給藥方案，單次劑量低于150 mg，若選擇500 mL溶媒量則濃度低于0.3 mg·mL-1，建議臨床應(yīng)減少溶媒量，以免影響療效。

3.3 劑量選擇不適宜

3.3.1 給藥劑量不適宜 抗腫瘤藥物通常根據(jù)患者體表面積或體質(zhì)量計算用藥的劑量范圍，尤其對于治療窗窄的藥物，給藥劑量要根據(jù)患者年齡、體質(zhì)量以及肝腎功能進行調(diào)整，避免發(fā)生毒性。如注射用奧沙利鉑在單獨或聯(lián)合用藥時，一次推薦劑量為130 mg·m-2，以避免因藥物過量造成嚴(yán)重的血液學(xué)或神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

3.3.2 從經(jīng)濟學(xué)角度計算藥物使用劑量 藥物經(jīng)濟學(xué)也是審核給藥劑量的一個重要因素，如注射用甲氨蝶呤（5 mg×10支+ 5%GS 100 mL），在使用同樣劑量的情況下，建議改為（50 mg×1支+ 5%GS 100 mL），優(yōu)先選擇總價較低的方案，既可降低患者的醫(yī)療成本，也能提高配置效率，還可降低因多次穿刺帶來的安全隱患。一些易引起過敏反應(yīng)的藥物如紫杉醇注射液、多西他賽注射液和鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液，可先配置一組小劑量進行過敏試驗，在滴注過程中注意觀察患者體征，無不良反應(yīng)，再將剩余藥物溶于適宜載體中繼續(xù)給藥，這就需要在開具兩組醫(yī)囑時選擇合理的劑量和規(guī)格，以免造成藥物浪費。

3.3.3 裝量容積限制 溶劑包裝容積有最大限量的要求，加入液體制劑的藥物不宜超過包裝容積最大限量。我院軟袋液體推薦加液限量如下：100 mL軟袋液體中最多加入50 mL液體；250 mL軟袋液體中最多加入80 mL液體；500 mL軟袋液體中最多加入120 mL液體，若加入過量的液體易造成軟袋壓力過大而漏液[7]。還有一些需要恒定維持體內(nèi)血藥濃度的藥物如5-氟尿嘧啶和替加氟注射液等，在血液中的半衰期短，臨床上常用便攜式輸注泵恒定維持藥物在體內(nèi)的血藥濃度，以5 mL·h-1速度滴定，總?cè)莘e限量275 mL，這就需要準(zhǔn)確計算載體量+藥液量不超過總?cè)莘e量。

3.4 抗腫瘤藥物與胰島素的配伍

雖然本次統(tǒng)計的抗腫瘤藥物與胰島素配伍占比不大，但臨床實際應(yīng)用中確實存在這樣的現(xiàn)象[8]。當(dāng)腫瘤患者合并糖尿病時，臨床常在GS中直接添加胰島素，用以抵消GS載體帶來的血糖波動。有文獻[9-12]報道一些抗腫瘤藥物，如注射用吡柔比星、注射用奧沙利鉑、注射用卡鉑及注射用紫杉醇脂質(zhì)體與胰島素在5%GS中配伍穩(wěn)定，但是這些方法都是經(jīng)驗性配伍用藥或在實驗條件下的觀察結(jié)果，而在臨床實際應(yīng)用中配伍是否適當(dāng)及輸液是否安全尚不能確定[13]，需要依據(jù)嚴(yán)格的實驗數(shù)據(jù)及臨床試驗來確定藥物間的配伍穩(wěn)定性，以保障患者用藥安全。

3.5 不同廠家藥品說明書的不同要求

我院現(xiàn)有品種中不同生產(chǎn)廠家的同一藥物要求不盡相同，配置濃度也不同，如多西他賽：商品名稱：艾素（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）為不超過0.74 mg·mL-1，商品名稱：多帕菲（齊魯制藥有限公司）為不超過0.9 mg·mL-1。溶媒不同，如環(huán)磷酰胺：注射用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）標(biāo)明用NS 20～ 30 mL，且水溶液僅能穩(wěn)定2 ～ 3 h，最好現(xiàn)配現(xiàn)用；商品名稱：安道生（德國Baxter Oncology GmbH公司）可加入林格氏溶液、NS或GS 500 mL進行輸注，溶液配制后必須在24 h內(nèi)應(yīng)用（貯存于8 ℃以下）。這些藥品要求不同可能和不同廠家生產(chǎn)工藝有關(guān)。使用劑量不同，如左亞葉酸鈣：注射用左亞葉酸鈣（山西普德藥業(yè)有限公司）給藥劑量100 mg；注射用左亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）給藥劑量為100 mg·m-2，這就使臨床在用藥劑量上易混淆。因此，建議藥品生產(chǎn)廠家要及時根據(jù)權(quán)威機構(gòu)的研究結(jié)果和指南完善說明書，從法律層面上規(guī)范藥品的用法和用量，讓其真正對藥品使用起到指導(dǎo)作用[14-15]。

4 改進措施

我院PIVAS軟件具備信息追蹤，工作量統(tǒng)計及配置收費等功能，但是在醫(yī)囑前置審核以及與臨床醫(yī)師實時溝通等方面還存在一定的缺陷，因此需要積極推進信息化建設(shè)，利用智能化合理用藥軟件對醫(yī)囑審核進行管理，最大程度發(fā)揮對醫(yī)囑安全性控制的主動權(quán)，形成“機審”與“人審”相結(jié)合模式，提高不合理醫(yī)囑的干預(yù)成功率[16]。另外，科室內(nèi)部要加強藥品新訊息的培訓(xùn)，及時關(guān)注藥品說明書的修訂內(nèi)容，掌握所有藥品的用法用量、注意事項、藥物相互作用和合理用藥順序，密切關(guān)注抗腫瘤藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)[17-18]，確保審方藥師綜合考慮整個化療療程用藥的整體性。

綜上，醫(yī)囑審核是PIVAS工作的樞紐，需保證用藥安全、減少用藥錯誤，從而提高醫(yī)療質(zhì)量。