賀國華 王 振

南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院，湖南 長沙 410018

腦卒中已經(jīng)成為我國第一位死亡原因疾病，其中約80%為缺血性腦卒中，超過40%的缺血性腦卒中由急性大血管閉塞引起，可使患者6個月病死率增加3.5倍，良好預(yù)后比例下降67%。急性大血管閉塞治療的關(guān)鍵是早期有效地實(shí)現(xiàn)血管再通、挽救缺血半暗帶。大血管閉塞急性再通包括靜脈溶栓、血管內(nèi)治療及橋接治療。單純靜脈溶栓因受到嚴(yán)格時間窗限制及再通率低等對大血管閉塞再通效果有限。血管內(nèi)治療包括動脈溶栓及使用取栓裝置進(jìn)行吸栓或支架拉栓，單純動脈溶栓作用有限，目前機(jī)械取栓作為主要的血管內(nèi)治療方法。從2004年第一代取栓裝置運(yùn)用到臨床開始，取栓裝置不斷更新，取栓策略不斷改進(jìn)，在多模影像指導(dǎo)下精準(zhǔn)選擇患者，血管內(nèi)治療成為大血管閉塞急性梗死的重要手段，病人的預(yù)后得到明顯改善。同時，醫(yī)務(wù)工作者對后循環(huán)取栓、M2以遠(yuǎn)血管取栓及更長時間窗患者取栓進(jìn)行積極探索。

替羅非班注射液作為一種靜脈用抗血小板藥物在血管內(nèi)治療中的作用期待高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2015年在新英格蘭雜志發(fā)布5個RCT研究使得機(jī)械取栓迎來了春天，并快速發(fā)展，之前歷經(jīng)了艱難發(fā)展過程。在中國，2015年開始由于國家卒中中心建設(shè)工作的推進(jìn)，機(jī)械作為一項適宜技術(shù)推廣，該技術(shù)得到迅速發(fā)展，無論是取栓數(shù)量還是質(zhì)量都明顯提高。目前機(jī)械取栓總體良好預(yù)后率約50%，取栓成功率約80%，治療效果尚有代進(jìn)一步提高。相信將來，取栓技術(shù)會更加成熟，在新的科技支撐下能夠更加精準(zhǔn)選擇獲益患者，相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)一步減少。本文將對血管內(nèi)治療做一綜述。

1 血管內(nèi)治療的發(fā)展經(jīng)歷

2015年在新英格蘭雜志發(fā)布5個關(guān)于機(jī)械取栓的RCT研究(MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND IA、SWIFT PRIME、REVASCAT)，急性大血管閉塞血管內(nèi)治療迎來了春天，此后并得到快速的推廣及改進(jìn)。在此之前，2004年Merci第一代取栓支架獲得FDA批準(zhǔn)應(yīng)用臨床開始，作為一種探索性治療，經(jīng)歷了艱難的過程，特別是2013年幾大研究的公布(IMS Ⅲ、MR RESCUE、SYNTHESIS Expansion)，研究結(jié)果提示血管治療未能獲得陽性結(jié)果，血管內(nèi)治療陷入了低谷。近5年來陸續(xù)一些研究的公布(2016年THRACE[1]、2018年DAWN[2]及DEFUSE3[3])及影像學(xué)的發(fā)展、新的裝備、人工智能、機(jī)器人技術(shù)等應(yīng)用，將能夠更快識別大血管閉塞腦卒中患者，更快開通血管，提高病人的預(yù)后[4]。

2 血管內(nèi)治療主要方式

目前血管內(nèi)治療主要包括動脈溶栓、吸栓導(dǎo)管吸栓、支架取栓及吸栓導(dǎo)管聯(lián)合支架取栓，其他還有微導(dǎo)絲碎栓、微導(dǎo)管吸栓等方法。

靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療被稱為橋接治療，包括直接橋接及補(bǔ)救橋接，還可根據(jù)橋接策略分為靜脈溶栓橋接動脈溶栓及靜脈溶栓橋接機(jī)械取栓。直接橋接是靜脈溶栓后不等待溶栓效果同時啟動血管內(nèi)治療；靜脈溶栓后觀察治療效果，如果效果不明顯再進(jìn)行血管內(nèi)治療為補(bǔ)救性橋接?，F(xiàn)有的關(guān)于單純機(jī)械取栓與靜脈溶栓橋接機(jī)械取栓效果的對比研究，結(jié)果不一致，但大部分研究表明二者無明顯差異[5-7]。而發(fā)病到股動脈穿刺時間是影響臨床預(yù)后重要因素，故不能因為觀察靜脈溶栓時間而延誤血管內(nèi)治療。PHAN等[8]發(fā)現(xiàn)直接取栓治療與靜脈溶栓橋接機(jī)械取栓治療有較低的顱內(nèi)出血率，高的血管再通率，90 d功能獨(dú)立結(jié)局(mRS 0～2)沒有差別，將來需要進(jìn)一步評估橋接治療的規(guī)則。

機(jī)械取栓后補(bǔ)救治療包括動脈內(nèi)替羅非班注射液抗栓治療、狹窄處球囊成型術(shù)或支架植入術(shù)。動脈溶栓藥物主要包括尿激酶、阿替普酶、替奈普酶等。動脈溶栓的主要的RCT研究(PROACT-Ⅱ[9]及MELT[10])顯示動脈溶栓有較好的臨床預(yù)后及血管再通率，但有較高癥狀性顱內(nèi)出血。由于單純的動脈溶栓作用有限，目前不作為主要的血管內(nèi)治療方法，可作為機(jī)械取栓的補(bǔ)充治療。后循環(huán)動脈溶栓尚缺乏前瞻性RCT研究，現(xiàn)有的研究沒有證據(jù)表明動脈溶栓較靜脈溶栓或抗栓治療具有優(yōu)勢。

3 機(jī)械取栓材料

用于機(jī)械取栓材料主要包括取栓支架及吸栓導(dǎo)管，還有BCG球囊導(dǎo)管等。抽吸裝置包括Penumbra、ACE、Catalyst6、ARC、SOFIA導(dǎo)管等，吸栓導(dǎo)管發(fā)展趨勢是向大管徑及更好的通過性方面發(fā)展。取栓支架趨向于分階段等特點(diǎn)設(shè)計，血栓抓取成功更高，還有針對遠(yuǎn)端血管及迂曲血管方面進(jìn)行改進(jìn)。BCG球囊導(dǎo)管利用充盈球囊阻斷近端血流，減少血栓逃逸，提高取栓影像及臨床預(yù)后[11]。

SOFIA Plus抽吸導(dǎo)管，最大管徑可達(dá)0.070"(長度125、131 cm)，可在無導(dǎo)絲導(dǎo)引情況下直接達(dá)到血栓閉塞的血管近端，體現(xiàn)了該導(dǎo)管的順應(yīng)性，縮短開通的時間，且便于術(shù)者的操作，降低術(shù)中因?qū)Ыz或?qū)Ч艽┛椎炔l(fā)癥。

取栓支架根據(jù)使用時間可以分為第一代取栓裝置(MRECI取栓器)、第二代取栓裝置(主要為支架取栓，包括TREVO取栓器和SOLITAIRE取栓器等)及第三代取栓支架，如Revive SE支架、Tigertriever支架等。取栓支架Merci于2004-08被美國FDA批準(zhǔn)上市用于腦動脈取栓治療，為球擴(kuò)式支架。Solitaire AB是一款閉環(huán)設(shè)計的自膨式鎳鈦合金支架，具有徑向支撐力強(qiáng)、順應(yīng)性佳、可回收可解脫釋放等優(yōu)勢；Solitaire FR是二代產(chǎn)品，不可解脫；Solitaire Platinum支架是第三代產(chǎn)品，特點(diǎn)支架近端網(wǎng)孔優(yōu)化，支架4排12個鉑金顯影點(diǎn)，提高了支架輸送及回收順暢性，提高可視性，提高了一次性取栓成功率。該支架于2020-02首次在我國應(yīng)用。Trevo ProVue支架是垂直小梁設(shè)計，360°大網(wǎng)孔構(gòu)成，金屬覆蓋率低，遠(yuǎn)端柔軟，全程可視，便于支架放置、打開及回收。pREset取栓回收裝置，優(yōu)勢在于術(shù)中任何時候都能完全回收入導(dǎo)管。Revive SE支架在釋放及回收過程中最大限度地將支架置于血管腔中心。Aperio支架為混合大、小網(wǎng)孔設(shè)計的機(jī)械取栓裝置，閉合的小網(wǎng)孔確保良好的血管貼壁性，促進(jìn)支架在血栓內(nèi)展開，而開放的大網(wǎng)孔整體結(jié)構(gòu)確保血栓完整性，減少在迂曲血管取栓過程中的損傷。Catch支架由一根推送導(dǎo)絲固定的鎳鈦?zhàn)耘蚴骄W(wǎng)籃，可置于血栓遠(yuǎn)端抓取血栓。Mindframe Caputure LP支架主要特點(diǎn)為針對遠(yuǎn)端血管取栓更為得心應(yīng)手。Penumbra 3D Separator支架的整套系統(tǒng)將鎳鈦合金支架與抽吸導(dǎo)管結(jié)合，即同時發(fā)揮支架取栓及抽吸效力。Tigertriever支架是一款帶手柄能調(diào)節(jié)支架長度及直徑的可變性支架。ERIC支架特點(diǎn)是同軸回收血栓能防止血栓在回收過程中碎裂。Versi支架是分階段設(shè)計的，由鎳鈦合金制成，2～4個交錯的階段組成。Embolus Retrieverwith Interlinked Cages支架是一款設(shè)計能較好防止血栓破碎及遠(yuǎn)端栓塞的裝置。Geometric Clot Extractor支架主要優(yōu)勢是適合富含纖維蛋白的較硬血栓治療。EmbotrapⅡ支架是雙層鎳鈦合金結(jié)構(gòu)形成內(nèi)外通道，現(xiàn)有上市取栓支架中的佼佼者，也是分段設(shè)計支架臨床證據(jù)較充分的典型代表。其他還有Lazarus Effect Cover及Phenox CRC等支架。三款國產(chǎn)取栓支架也陸續(xù)研發(fā)及上市，Tonbridge支架、JRecan支架和Reco支架，其中Reco取栓支架2019年上市，規(guī)格齊全，在臨床實(shí)踐中表現(xiàn)了不錯的性能。

對比吸栓及支架取栓的研究主要有兩個試驗：ASTER[12]和COMPASS研究[13]，ASTER研究顯示導(dǎo)管吸栓治療在穿刺到再通時間方面短于支架取栓，但補(bǔ)救性治療多于支架取栓。COMPASS研究顯示在90 d功能預(yù)后方面導(dǎo)管吸栓不劣于支架取栓。

4 機(jī)械取栓技術(shù)

機(jī)械取栓技術(shù)主要有單純支架取栓、導(dǎo)管吸栓及同時聯(lián)合使用導(dǎo)管吸栓及支架取栓。在取栓策略上，支架釋放及回收方式上不斷改進(jìn)，根據(jù)血栓長度、位置、血栓成分的預(yù)測選擇取栓方式，如較柔軟血栓使用支架拉栓，而富含纖維蛋白血栓采取支架聯(lián)合吸栓等。吸栓技術(shù)改進(jìn)主要是配合支架取栓使用，吸栓方法包括手動抽吸及機(jī)械抽吸取栓(PenumbraTM血栓抽吸系統(tǒng)這種裝置的代表)。

SNAKE技術(shù)利用SOFIA吸栓導(dǎo)管的良好順滑性，直接推進(jìn)導(dǎo)管接近血栓進(jìn)行抽吸。ADAPT技術(shù)[14]是指首先采取直接吸栓導(dǎo)管吸栓。Switching strategy技術(shù)[15]是指首先使用吸栓技術(shù)隨后使用取栓支架拉取殘存血栓。2012年提出的Solumbra技術(shù)[16]是指利用Solitaire FR支架聯(lián)合Penambra取栓導(dǎo)管吸栓，這是兩種裝置聯(lián)合取栓的經(jīng)典。2016年提出的ARTS技術(shù)[17]是指利用大管徑吸栓導(dǎo)管聯(lián)合取栓支架取栓。2016年提出的CAPTIVE技術(shù)[18]是指在支架取栓過程持續(xù)抽吸。2018年提出的SAVE技術(shù)[19]是利用真空抽吸聯(lián)合取栓支架取栓。2019年提出的SWIM技術(shù)是Slolumbra技術(shù)的延伸，指取栓支架聯(lián)合顱內(nèi)遠(yuǎn)端吸栓導(dǎo)管的取栓方式，是目前最常用的技術(shù)。PROTECT技術(shù)[20]是指在近端球囊導(dǎo)管阻塞血流保護(hù)下，支架取栓聯(lián)合抽吸方式取栓，減少了遠(yuǎn)端栓塞風(fēng)險。ASAP技術(shù)是指把取栓支架部分回收到吸栓導(dǎo)管進(jìn)行取栓。BWT技術(shù)[21]是指完全撤出微導(dǎo)管提高抽吸效果的一種取栓支架聯(lián)合抽吸導(dǎo)管的取栓方式。ACAPT技術(shù)是指微導(dǎo)管撤出釋放支架之后立即推送支架推送導(dǎo)絲使得支架能更好擴(kuò)張。PFT技術(shù)[22]是指支架釋放1/3時在回撤微導(dǎo)管同時推送支架推送導(dǎo)絲，使得支架能夠更好擴(kuò)張。KEULERS等[16，23]提出微導(dǎo)管通過血栓技術(shù)，是指微導(dǎo)管直接通過血栓而非使用微導(dǎo)絲引導(dǎo)通過血栓，此方法降低了血管穿透風(fēng)險。

5 關(guān)于血管內(nèi)治療的探索性研究

頸內(nèi)動脈合并遠(yuǎn)端顱內(nèi)動脈閉塞的串聯(lián)病變，因血栓負(fù)荷量大及血流動力學(xué)原因，血管再通率低，目前開通方法包括順行開通(先近心端再遠(yuǎn)心端)及逆行開通(先遠(yuǎn)心端再近心端)，兩者方法對血管再通無差異[24]。M2以遠(yuǎn)血管閉塞，面臨許多問題，如臨床表現(xiàn)多樣，包括致殘性癥狀與非致殘性癥狀、吸栓導(dǎo)管或支架的安全性、影像評估方法效能等。不過有限研究證據(jù)提示遠(yuǎn)端血管取栓的可行性[25]，具體方法可考慮微導(dǎo)絲碎栓、微導(dǎo)管吸栓、新一代取栓支架及吸栓導(dǎo)管的應(yīng)用。BARCHETTI等[26]通過Meta分析得出，使用小管徑微導(dǎo)管支架取栓大腦中動脈M2或其他遠(yuǎn)端血管，與直接導(dǎo)管吸栓比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義，但3個月功能獨(dú)立預(yù)后(mRS 0～2)及致死率差于直接導(dǎo)管吸栓。遠(yuǎn)端血管機(jī)械取栓相比單純內(nèi)科藥物治療有潛在獲益，需要臨床醫(yī)師個體化實(shí)施。

基底動脈閉塞致死率可高達(dá)90%。目前關(guān)于基底動脈閉塞尚缺乏高質(zhì)量RCT研究對治療策略進(jìn)行推薦[27]，比較血管內(nèi)治療與最佳內(nèi)科藥物RCT研究(BASICS phase Ⅲ RCT)結(jié)果尚待公布。盡管前期研究存在某一些缺陷，這些研究[28-29]提示血管內(nèi)治療優(yōu)于單純內(nèi)科藥物治療?；谟邢薜淖C據(jù)，AHA/ASA及European Stroke Organisation及中國2018年指南推薦發(fā)病6 h內(nèi)基底動脈閉塞可考慮使用血管內(nèi)治療。由于后循環(huán)血管解剖變異大，CTA及CT檢查對腦干梗死評估敏感性差，NIHSS評分對后循環(huán)評估的缺陷使臨床醫(yī)師決策受到限制。

對于高齡或<18歲患者血管內(nèi)治療相關(guān)研究，如ZHAO等[30]通過Meta分析16個研究包含3 954例患者發(fā)現(xiàn)，>80歲的患者血管內(nèi)機(jī)械取栓治療血管再通率低，癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險高及病死率高；亞組分析2017—2019年較2014—2016年實(shí)施取栓治療的老年患者預(yù)后相對較好。BHATIA等[31]檢索文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，在110例<18歲的入選患者進(jìn)行機(jī)械取栓，90.6%獲得遠(yuǎn)期功能獨(dú)立結(jié)局(mRS 0～2)，提示<18歲的人群取栓可能是合理的，但需要進(jìn)一步隨機(jī)對照研究。

替羅非班注射液在急性腦梗死治療中，無論是靜脈內(nèi)給藥還是動脈內(nèi)給藥目前都是超說明書使用，但臨床上替羅非班注射液在血管內(nèi)治療過程中普遍使用。ZHOU等[24]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，替羅非班注射液在急性腦梗死治療過程，無論是單藥還是聯(lián)合靜脈溶栓治療，都沒有增加顱內(nèi)出血風(fēng)險，但對臨床功能預(yù)后的影響未得出有意義的結(jié)論。替羅非班注射液治療急性腦梗死需要進(jìn)一步RCT研究證實(shí)其有效性及安全性。對于輕型卒中，目前研究未顯示血管內(nèi)治療優(yōu)于內(nèi)科藥物治療，如GOYAL等[32]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，對于NIHSS<6分患者，機(jī)械取栓和最佳藥物治療結(jié)果一致。