陳科利 高 建

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科 重慶 400000)

原發(fā)性肝癌是目前全球高發(fā)病率惡性腫瘤之一[1]，肝癌在我國為發(fā)病率較高的惡性腫瘤，其發(fā)病率具有地域差異，西部地區(qū)發(fā)病率高[2]。原發(fā)性肝癌以肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma， HCC）占主要部分，肝癌患者臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性和隱匿性，早期診斷率低，多數(shù)病人確診時(shí)已合并門靜脈癌栓，病人預(yù)后極差。有報(bào)道指出，如果只接受保守治療，伴門靜脈癌栓的肝癌患者中位生存時(shí)間為2.7個(gè)月[3]。對(duì)于合并門靜脈癌栓的肝癌患者的治療方式的選擇還沒有一個(gè)明確的結(jié)論，根據(jù)巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)僅推薦索拉菲尼為一線治療[4]，而中國專家共識(shí)認(rèn)為TACE可以作為一種治療選擇[5]。并且已有研究報(bào)道了TACE治療能夠一定程度上改善肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存預(yù)后[6]。目前在臨床上，TACE常常和外科手術(shù)、靶向治療、免疫治療、射頻消融、立體放療等治療手段聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)一步提高了肝癌合并門靜脈癌栓患者的存活時(shí)間及生活質(zhì)量。所以，圍繞TACE的肝癌合并門靜脈癌栓的綜合治療越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。

一、背景

門靜脈癌栓的形成機(jī)制目前尚不完全清楚，其形成機(jī)制為多元化的，包括解剖學(xué)、分子生物學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)、腫瘤微環(huán)境等等改變[7][8]。目前常用的門靜脈癌栓分型有程氏分型和日本VP分型[9][10]。門靜脈癌栓的分型可幫助臨床醫(yī)生判斷疾病所處階段、選擇治療策略以及評(píng)估患者預(yù)后[11]。

二、TACE技術(shù)進(jìn)展

（一）載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（DEB-TACE）在肝癌合并門靜脈癌栓中的應(yīng)用

載藥微球?yàn)樽钚乱淮ㄈ牧?，與傳統(tǒng)TACE治療所用栓塞材料相比，它在阻斷血流同時(shí)還能運(yùn)載藥物，減少藥物全身釋放的風(fēng)險(xiǎn)，目前頗受臨床關(guān)注。和傳統(tǒng)TACE比較，DEB-TACE具有更好的疾病控制率、耐受性、安全性等優(yōu)勢，但DEB-TACE更易形成動(dòng)靜脈瘺[12][13][14]。Gorodetski B等通過回顧性分析比較傳統(tǒng)TACE（cTACE）和DEB-TACE治療肝癌合并門靜脈患者的總體生存率及肝毒性，并采用傾向性評(píng)分配對(duì)，結(jié)果為cTACE和DEB-TACE在治療肝癌合并門靜脈癌栓治療中的肝毒性和療效上未見明顯差異[15]。但該研究為回顧性、單中心研究，研究結(jié)果受混雜因素影響較多，需要更多的前瞻性研究來進(jìn)一步明確DEBTACE對(duì)肝癌合并門靜脈癌栓患者的療效及安全性。

（二）超選擇性動(dòng)脈化療栓塞在肝癌合并門靜脈癌栓中的應(yīng)用

因?yàn)閷?dǎo)管的改進(jìn)及影像引導(dǎo)技術(shù)的提高，使得超選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞在臨床的應(yīng)用增多。超選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞是指從腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈遠(yuǎn)端進(jìn)行化學(xué)栓塞，從而使肝臟產(chǎn)生小面積缺血，避免肝功能損害[16]。肝癌患者一旦合并門靜脈癌栓，易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致肝功能受損、門脈高壓、上消化道出血等并發(fā)癥。既往的觀點(diǎn)認(rèn)為TACE易導(dǎo)致肝功能衰竭，所以將TACE視為治療肝癌合并門靜脈癌栓的禁忌癥。對(duì)肝癌合并門靜脈癌栓患者實(shí)施超選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞可進(jìn)一步提高栓塞的精確性，進(jìn)而保證TACE治療的安全性。

三、TACE聯(lián)合其他治療在肝癌合并門靜脈癌栓中的應(yīng)用

因?yàn)楦伟┗颊叩漠愘|(zhì)性和醫(yī)療水平的進(jìn)步，現(xiàn)階段對(duì)于肝癌的治療應(yīng)個(gè)體化，以TACE為核心的綜合治療正逐漸受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。和單純TACE治療相比，圍繞TACE的綜合治療在治療的安全性和療效上都有一定優(yōu)勢。

（一）TACE聯(lián)合外科手術(shù)

1.術(shù)前輔助性TACE在肝癌合并門靜脈癌栓中的應(yīng)用

肝癌患者的肝臟供血90%以上是肝動(dòng)脈供給，術(shù)前輔助性TACE可減少肝臟腫瘤供血，使腫瘤體積縮小，腫瘤負(fù)荷減輕，為患者提供手術(shù)切除機(jī)會(huì)，提高遠(yuǎn)期生存率[17]。Zhang等對(duì)術(shù)前輔助性TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓的療效及安全性進(jìn)行了前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究，該研究納入單純手術(shù)組205人，術(shù)前輔助性TACE治療組115人，其中單純手術(shù)組和術(shù)前輔助性TACE治療組患者的1年、2年、5年總體生存率分別為48.3%、18.7%、23.9%和61.2%、31.7%、25.3%，研究結(jié)果表明對(duì)于Ⅰ型和Ⅱ型門靜脈癌栓患者，術(shù)前輔助性TACE治療組的生存率優(yōu)于單純手術(shù)治療組，兩組在死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率上無顯著差異，最終認(rèn)為術(shù)前輔助性TACE可作為一種選擇用于臨床治療[18]。

2.術(shù)后輔助性TACE在肝癌合并門靜脈癌栓中的應(yīng)用

Liu[19]等設(shè)計(jì)了一項(xiàng)共納入540例肝癌合并門靜脈癌栓患者的研究，并采用傾向性評(píng)分匹配，其中232例接受術(shù)后輔助性TACE治療，232例術(shù)后未接受TACE，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助性TACE治療對(duì)Ⅱ型、Ⅲ型門靜脈癌栓的保護(hù)作用強(qiáng)于Ⅰ型，手術(shù)后追加TACE治療可以延長肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存時(shí)間，特別是對(duì)于Ⅱ型和Ⅲ型癌栓患者。Liu[20]等的回顧研究分析了246例肝癌合并PVTT患者，其中90例手術(shù)后接受TACE，156例術(shù)后未接受TACE治療。術(shù)后TACE治療組和術(shù)后無TACE組的1年、2年、3年、4年、5年總體生存率和疾病無復(fù)發(fā)率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示術(shù)后輔助性TACE治療能夠提高HCC合并PVTT患者行肝癌切除術(shù)后的總體生存率和疾病無復(fù)發(fā)率。趙健[21]等一項(xiàng)包括八篇文獻(xiàn)共計(jì)1809例肝細(xì)胞癌伴微血管侵犯患者的薈萃分析，包括手術(shù)后接受TACE治療組815例，單純手術(shù)組994例，結(jié)果提示手術(shù)后聯(lián)合TACE治療組的總體生存率和無瘤生存率優(yōu)于僅接受手術(shù)治療組，亞組分析結(jié)果表明在腫瘤直徑大于5cm的患者中，手術(shù)后聯(lián)合TACE治療組較單純手術(shù)組的無瘤生存率更佳，總體生存率無差異。在手術(shù)切除肝腫瘤后實(shí)施TACE治療，可以延長患者總體生存時(shí)間和疾病無進(jìn)展時(shí)間，但獲益程度受門靜脈癌栓分型、腫瘤體積等因素影響。

（二）TACE聯(lián)合放療在肝癌合并門靜脈癌栓中的應(yīng)用

既往因?yàn)榉暖熂夹g(shù)的局限性，放療在肝癌患者中的應(yīng)用受限，隨著放療技術(shù)的不斷提高，TACE聯(lián)合放療在肝癌合并門靜脈癌栓中的應(yīng)用逐漸增多，并較多文獻(xiàn)[22][23]均肯定其療效了其療效和安全性。

Wu[24]等對(duì)三維適形放療（3DCRT）聯(lián)合TACE治療伴PVTT的肝癌患者的療效進(jìn)行了探討，該回顧性研究共納入182例患者，根據(jù)治療方式，將研究對(duì)象分為A組（僅接受3DCRT治療）、B組（僅接受TACE治療）、C組（接受3DCRT+TACE治療），A、B、C組分別包含68人、74人和40人，其中位生存時(shí)間分別為7個(gè)月、6個(gè)月、13個(gè)月，C組的客觀緩解率和1、2、3年總體生存率顯著高于A、B組。Lu[25]等也認(rèn)為3DCRT和TACE聯(lián)合應(yīng)用的治療方式比單獨(dú)TACE 治療能夠顯著改善HCC合并PVTT患者臨床結(jié)局。

曹蘇娟[26]等探討了調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）聯(lián)合TACE在HCC合并PVTT患者中的療效，35例采取IMRT聯(lián)合TACE治療，35例為單純TACE治療，IMRT聯(lián)合TACE組和單純TACE治療組的總有效率分別為71.43%和42.86%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率和治療前后生活質(zhì)量評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，上述研究結(jié)果提示IMRT聯(lián)合TACE在治療伴PVTT的肝癌患者中有效，且對(duì)患者生活質(zhì)量的影響較小。Zhang[27]等提出對(duì)于不可手術(shù)治療的肝癌患者，TACE術(shù)后聯(lián)合IMRT在臨床療效和安全性上都是很好的選擇。目前關(guān)于調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合TACE治療在合并PVTT的肝癌患者中應(yīng)用的研究較少，需更多研究來證實(shí)二者聯(lián)合治療的有效性及安全性。Shen等[28]的一項(xiàng)研究回顧性研究探討了TACE治療后采用索拉菲尼和立體定向體部放療（SBRT）在治療肝癌合并微血管受侵的患者中的療效，共納入77例TACE術(shù)后接受索拉菲尼或SBRT治療的患者，其中26人術(shù)后接受SBRT治療，51人術(shù)后接受索拉菲尼治療，通過傾向性評(píng)分匹配后，共26對(duì)患者匹配成功，TACE-SBRT組和TACE-索拉菲尼組的中位生存時(shí)間分別為12.2個(gè)月和10.4個(gè)月。1年、3年、5年總體生存率TACE-SBRT組和TACE-索拉菲尼組分別為81.8%、49.4%、35.3%和52.1%、11.4%、0%，兩組均沒有嚴(yán)重治療相關(guān)的急性肝損傷，從以上研究結(jié)果顯示，和TACE聯(lián)合索拉菲尼比較，TACE術(shù)后接受SBRT治療能夠提高肝癌合并微血管侵犯患者的總體生存率和疾病無進(jìn)展率。目前可供選擇的放療方式有多種，但總體而言，TACE術(shù)后追加放療對(duì)于改善患者預(yù)后是有所幫助的，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，但對(duì)于當(dāng)前哪種放療方式和TACE聯(lián)合可以獲得更好的生存預(yù)后尚不清楚。

（三）TACE聯(lián)合射頻消融（RFA）在肝癌合并門靜脈癌栓中的應(yīng)用

Liu等人的研究探討了TACE聯(lián)合RFA和單純TACE治療對(duì)合并大血管侵犯的肝癌患者的療效，其中TACE聯(lián)合RFA組141例、單純TACE組254例、保守治療組269例，通過1：1傾向性評(píng)分匹配，結(jié)果提示TACE+RFA組的1年總體生存率顯著高于單純TACE組和保守治療組。在亞組分析中進(jìn)一步比較TACE+RFA組和TACE組在伴PVTT患者中的療效，結(jié)果提示TACE+RFA組的1年生存率明顯高于TACE組（P=0.0071）。部分研究者也肯定了TACE聯(lián)合射頻消融在治療合并有血管侵犯的肝癌患者中的療效。射頻消融在臨床中的使用逐漸增多，以上研究結(jié)果提示，和單純TACE治療比較，TACE聯(lián)合RFA對(duì)于合并門靜脈癌栓肝癌患者的療效更佳。

（四）TACE聯(lián)合靶向藥物在肝癌合并門靜脈癌栓中的應(yīng)用

索拉菲尼是目前指南推薦的肝癌合并門靜脈癌栓的靶向治療藥物，其與TACE聯(lián)合治療的療效也有相關(guān)研究進(jìn)行了證實(shí)。Pan等人的一項(xiàng)納入了41例病人的回顧性研究探討了TACE聯(lián)合索拉菲尼治療門靜脈癌栓患者的療效和安全性，其研究結(jié)果提示TACE聯(lián)合索拉菲尼具有良好的耐受性，能夠改善肝癌合并門靜脈癌栓患者的總體生存率，尤其是對(duì)于child-Pugh A級(jí)、無肝外轉(zhuǎn)移、結(jié)節(jié)型肝癌患者。

雖然TACE聯(lián)合索拉菲尼在治療肝癌合并門靜脈癌栓患者中的療效已有研究證實(shí)，但在臨床工作中，仍缺乏可靠、迅速、準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)來篩選TACE聯(lián)合索拉菲尼治療的潛在受益人群。Zhang等人的一項(xiàng)回顧性研究分析了影響TACE聯(lián)合索拉菲尼治療肝癌合并門靜脈癌栓患者的因素并建立了預(yù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（PPRD score），該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)滿分為11分，包含ECOG、PVTT、放射反應(yīng)、皮膚毒性四個(gè)指標(biāo)。根據(jù)評(píng)分可將患者分為三組，分別是有效組（0分），中間組（1-4分），無效組（＞4分），其中位生存時(shí)間分別為34個(gè)月、20個(gè)月、7個(gè)月，上述結(jié)果提示PPRD評(píng)分能夠準(zhǔn)確識(shí)別可以從TACE聯(lián)合索拉菲尼治療中獲益的潛在人群。目前除索拉菲尼以外，倫伐替尼、阿帕替尼、瑞戈菲尼、卡博替尼等靶向藥物在晚期肝癌患者中的治療效果已被部分研究肯定，但上述靶向藥物聯(lián)合TACE在治療伴有門靜脈癌栓的肝癌患者中的療效還需要高質(zhì)量的研究來進(jìn)一步證實(shí)。

四、小結(jié)和展望

肝癌合并門靜脈癌栓目前仍是臨床治療的難點(diǎn)，其治療方式的選擇也存在爭議。就目前研究結(jié)果而言，TACE治療能夠一定程度改善肝癌合并門靜脈癌栓患者預(yù)后，隨著TACE技術(shù)的不斷改善，其對(duì)腫瘤的栓塞越來越精確化。術(shù)前術(shù)后行輔助性TACE治療能夠減輕肝癌患者腫瘤負(fù)荷，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。隨著放療方式的改進(jìn)，TACE聯(lián)合放療也成為肝癌合并門靜脈癌栓的重要治療手段。雖然現(xiàn)在以TACE為中心的聯(lián)合治療方案有多種，但考慮到肝癌患者的異質(zhì)性，在選擇治療方案時(shí)仍需個(gè)體化。當(dāng)前對(duì)于TACE的各種聯(lián)合方案的潛在受益人群尚不十分清楚，在未來可能需要針對(duì)具體的聯(lián)合方案建立準(zhǔn)確、可靠的篩選潛在獲益人群的評(píng)價(jià)體系方面做更多研究。