李 銳，尹 航，馬海明

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學部，吉林 長春130021)

1 病歷摘要

患者，女性，70歲，因間斷性咳嗽、咳痰伴喘息10年，加重7天于2019年1月8日入院?；颊吒哐獕翰〔∈?年，最高血壓達160/110 mmHg，規(guī)律口服替米沙坦片1粒/日，控制效果不詳；心臟不適，但未予以確診冠心病等疾病，無規(guī)律口服丹參滴丸等藥物。丙肝病史10余年，否認結(jié)核病史及密切接觸史。否認藥物及食物過敏史。入院查體：慢性病容，口唇發(fā)紺，顏面及雙下肢略浮腫，雙肺呼吸音弱，聞及散在干羅音。完善相關輔助檢查：胸部CT(2019-1-10)示：左肺上葉前段、舌段、右肺上葉前段、后段及雙肺下葉可見斑片狀、片狀密度增高影，邊界不清，縱隔窗病變明顯減小，部分呈軟組織密度影。血氣分析示：pH:7.48,pCO233 mmHg,pO2 71 mmHg,S02c 95%。心臟超聲示：主動脈硬化，左室舒張功能減低。心電圖示：竇性心律，心肌勞損。雙下肢動靜脈彩超示：雙下肢動脈硬化。九項呼吸道感染病原體：肺炎支原體IgM陽性(+)。降鈣素原：0.31 ng/ml。肝功+血糖+血脂：血糖6.79 mmol/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶40.27 IU/L，谷氨酸脫氫酶10.51 U/L，乳酸脫氫酶266.09 IU/L，前白蛋白64.48 mg/L，白蛋白27.12 g/L，球蛋白38.13 g/L，白球比例0.71，總膽固醇2.99 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.69 mmol/L，載脂蛋白A10.60 g/L，脂蛋白(a)42.38 mg/dl。結(jié)合患者癥狀、肺部CT及輔助檢查，明確診斷為：慢性支氣管炎喘息型急性發(fā)作期、阻塞性肺氣腫、雙肺肺炎、雙下肢動脈硬化、冠狀動脈性心臟病、不穩(wěn)定型心絞痛、心功能Ⅳ級。

治療上，給予美羅培南抗感染，聯(lián)合莫西沙星注射液靜滴覆蓋非典型病原體，奧司他韋膠囊抗病毒，多索茶堿注射液靜滴、布地奈德混懸液霧化吸入平喘，注射用甲潑尼龍抗炎、氨溴索注射液化痰，紅花黃色素注射液改善微循環(huán)，低分子肝素預防性抗凝，注射用磷酸肌酸營養(yǎng)心肌，胸腺五肽皮下注射調(diào)節(jié)免疫，注射用泮托拉唑保護胃黏膜等對癥和支持治療。1月10日，真菌涂片檢查回報：查到真菌孢子，給予注射用伏立康唑0.2 g(ivgtt，q12h)+5%葡萄糖注射液抗真菌治療，余治療未作調(diào)整。1月12日早，患者自述視覺異常，出現(xiàn)黃視綠視，考慮為伏立康唑的不良反應所致，立即停用伏立康唑，改用氟康唑抗真菌治療。約8小時后患者黃視綠視癥狀消失，患者自述無其他不適反應。之后未再使用伏立康唑，至1月21日患者病情好轉(zhuǎn)出院，未再出現(xiàn)類似不良反應。

2 討論

伏立康唑?qū)俚诙蝾惪拐婢幬?，具有抗菌譜廣、口服生物利用度高等特點，是侵襲性曲霉感染的首選藥物。伏立康唑在體內(nèi)呈非線性藥動學特性，不同個體給予相同的劑量，血藥濃度差異顯著。其不良反應主要包括神經(jīng)功能障礙、視覺障礙、肝功能異常、腎功能障礙等。

該患者入院診斷為慢性支氣管炎喘息型急性發(fā)作期、阻塞性肺氣腫、雙肺肺炎，真菌涂片檢查回報：查到真菌孢子，即給予注射用伏立康唑0.2 g(ivgtt，q12h)+5%葡萄糖注射液抗真菌治療，具有用藥指征，且其用法用量符合說明書要求。用藥2日后患者自述視覺異常，出現(xiàn)黃視綠視，立即停止注射伏立康唑，約8小時后患者黃視綠視癥狀消失，說明該反應的發(fā)生與輸注藥物的時間有合理的相關性。之后未再使用伏立康唑，至患者病情好轉(zhuǎn)出院，未再出現(xiàn)類似不良反應。同期其他患者應用伏立康唑并未發(fā)現(xiàn)類似反應，可排除藥物批次問題。該反應符合該藥已知的不良反應類型，按照國家藥品不良反應評價標準[1]，該不良反應關聯(lián)性評價為很可能。

分析該不良反應的發(fā)生可能與以下原因有關：首先應考慮患者的自身因素。該患者為70歲老年患者，肝功提示：血漿白蛋白偏低(27.12 g/L)，這符合老年人的生理特點。老年人肝血流量和功能性肝細胞減少，肝藥酶活性下降，對藥物的代謝能力減弱，藥物消除時間延長，易導致藥物在體內(nèi)蓄積，從而導致藥品不良反應的發(fā)生。此外，患者血漿白蛋白減少，蛋白結(jié)合性藥物濃度降低，游離性藥物濃度增高，也容易導致藥物血藥濃度處于較高的水平。該患者腎功檢查未見異常，但老年人伴隨著衰老，腎臟會萎縮變小，腎血流量下降，腎小球濾過率降低，藥物可能因排泄減慢，血藥濃度增加而引起不良反應。楊志楠等[2]研究伏立康唑血藥濃度與不良反應的關系，結(jié)果顯示，伏立康唑谷濃度在1.0-5.0 μg/mL和谷濃度>5.0 μg/mL不良反應發(fā)生率分別為11%和41%，出現(xiàn)不良反應的患者較未出現(xiàn)不良反應的患者血藥濃度更高。

其次，需考慮伏立康唑基因多態(tài)性對血藥濃度的影響。伏立康唑體內(nèi)代謝呈非線性藥代動力學，主要經(jīng)肝藥酶P450CYP2C19代謝，次要經(jīng)CYP3A4和CYP2C9代謝，不同個體給予相同劑量時，血藥濃度個體差異大。其中，CYP2C19酶存在基因多態(tài)性，是引起個體和種族間對伏立康唑表現(xiàn)出不同代謝能力，使血藥濃度呈現(xiàn)顯著個體差異的主要原因之一[3]。CYP2C19酶主要包括三種代謝型：快代謝型、中代謝型和慢代謝型。李宇等[4]研究CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑血藥濃度、安全性和有效性的影響，結(jié)果顯示，伏立康唑血藥濃度在快、中代謝型中差異無顯著性，在慢代謝型與快、中代謝型比較差異有顯著性。快、中和慢不同代謝型患者治療有效率分別是55.56%、75%、100%，不良反應發(fā)生率分別是11.11%、25%、66.67%，研究證實CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑療效及安全性影響有顯著性差異。該患者未行伏立康唑CYP2C19基因型檢測，但不能除外CYP2C19基因多態(tài)性對藥物血藥濃度的影響，CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑不良反應發(fā)生率的影響仍值得引起醫(yī)務人員的重視。

第三，需考慮患者伏立康唑體內(nèi)與其他藥物相互作用對血藥濃度的影響。伏立康唑主要經(jīng)肝藥酶P450CYP2C19代謝，其本身也是CYP3A4強抑制劑，臨床很多藥物均通過肝藥酶P450CYP2C19和CYP3A4酶，伏立康唑與這些藥物合用時易產(chǎn)生相互作用，從而對伏立康唑的血藥濃度產(chǎn)生影響。PPI制劑為目前治療酸疾病的首選用藥，該類藥物主要通過肝藥酶P450CYP2C19和CYP3A4酶代謝，其與伏立康唑同時應用時，可能發(fā)生相互作用，引起伏立康唑血藥濃度的變化。顏苗等[5]研究了五種PPI(蘭索拉唑、埃索美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑)在體內(nèi)外對伏立康唑藥動學的影響，結(jié)果顯示，五種PPI均可抑制伏立康唑在肝微粒體中的代謝，導致伏立康唑血藥濃度升高，但奧美拉唑、蘭索拉唑及埃索美拉唑?qū)Ψ⒖颠虻囊种谱饔孟啾扔诎绽蚝豌欣驈姟Ｔ摶颊呷朐杭唇o予注射用泮托拉唑保護胃黏膜治療，泮托拉唑?qū)YP450酶的依賴程度較奧美拉唑低，且能通過II相代謝進行旁路代謝，但考慮患者為老年，病史較長，基礎疾病多，肝腎功能減退，仍不能除外其對伏立康唑血藥濃度產(chǎn)生的影響，從而導致不良反應的發(fā)生。