郭 雨, 李安然綜述， 姚 剛審校

慢性頭痛(Chronic headache，CH)是指每月發(fā)作≥15 d，持續(xù)超過3 m(每年≥180 d)的頭痛，其發(fā)病率為3%～5%，根據(jù)病因分為慢性原發(fā)性頭痛和慢性繼發(fā)性頭痛[1,2]。其中，慢性原發(fā)性頭痛主要包括慢性偏頭痛、慢性緊張型頭痛、慢性叢集性頭痛等[3]。作為一種嚴(yán)重的慢性致殘性疾病，慢性頭痛的癥狀發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度均高于發(fā)作性頭痛，是引起頭痛患者生活質(zhì)量下降和殘疾的主要原因[1]，同時，慢性頭痛常常與睡眠障礙、精神障礙、抑郁、焦慮等疾病共患共存，進(jìn)一步增加了疾病治療的難度和復(fù)雜性[4]。慢性頭痛常用的治療藥物包括：β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、A型肉毒毒素等[5]，但由于慢性頭痛機(jī)制復(fù)雜、合并癥多，上述藥物的治療效果往往有限，并且患者的依從性、藥物的毒副作用等因素也大大增加了藥物治療的難度。

經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)是一種無創(chuàng)、無痛、安全可靠的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，目前廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神類疾病的治療之中，如癲癇、帕金森病、認(rèn)知障礙、神經(jīng)病理性疼痛、抑郁、焦慮、睡眠障礙等[6]。TMS作為一種非侵入性調(diào)控大腦皮質(zhì)功能的方法，通過動態(tài)磁場在顱內(nèi)產(chǎn)生感應(yīng)電流，這種內(nèi)生的感應(yīng)電流刺激神經(jīng)元產(chǎn)生內(nèi)源性信號，并傳遞到其他神經(jīng)元，達(dá)到調(diào)節(jié)神經(jīng)功能的作用[7]。TMS主要有3種刺激模式，即單脈沖經(jīng)顱磁刺激(single-pulsed transcranial magnetic stimlation，sTMS)、成對脈沖經(jīng)顱磁刺激(paired-pulse transcranial magnetic stimulation，pTMS)和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是最常用的一種刺激模式，包括低頻(1Hz)、高頻(5-20Hz)和極高頻(50Hz)3種形式[8]。生理學(xué)研究表明，低頻經(jīng)顱磁刺激會降低神經(jīng)組織的興奮性，而高頻經(jīng)顱磁刺激會增加神經(jīng)組織的興奮性[8]。近年來，不斷有學(xué)者將TMS技術(shù)應(yīng)用于各種慢性頭痛的治療探索當(dāng)中，取得了較好的效果[9]，本文就TMS在慢性頭痛治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為慢性頭痛的綜合治療提供新的選擇和方向。

1 TMS在慢性偏頭痛中的應(yīng)用

偏頭痛是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，也是世界衛(wèi)生組織認(rèn)定的致殘性最高的20種疾病之一[10]。慢性偏頭痛(chronic migraine，CM)指每月頭痛發(fā)作≥15 d，持續(xù)3 m以上，包括至少8 d偏頭痛，其特征是有反復(fù)的頭痛，單側(cè)或雙側(cè)疼痛，同時出現(xiàn)惡心和/或光和噪聲敏感，患病率約2%[3,11]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，能夠在1 y內(nèi)堅持使用預(yù)防性藥物治療的CM患者不足20%，因此，藥物治療很難達(dá)到滿意的效果[11]。目前，越來越多的研究者將TMS應(yīng)用于CM的治療。

1.1 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS) Misra[12]等將100例偏頭痛患者隨機(jī)平均分成rTMS組和對照組(假刺激組)，1 m后，rTMS組有3人退出研究(失訪2人，因短暫性嗜睡退出1人)，對照組退出2人(失訪2人)，rTMS組患者頭痛頻率、頭痛程度較對照組均有明顯改善，rTMS組和對照組相比較：rTMS組(47例患者)中的37例患者頭痛頻率減少50%以上；對照組(48例患者)中16例患者在頭痛頻率減少50%以上(P=0.0001)；rTMS組(47例患者)中36例患者視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)改善50%以上，對照組(48例患者)中只有13例患者VAS改善50%以上(P=0.0001)。Kumar[13]對14例伴有抑郁的偏頭痛患者進(jìn)行高頻rTMS治療3 w，受試者偏頭痛殘疾評定量表(MIDAS)評分由基線的(21.14±3.01)降至(13.93±6.09)，漢密爾頓抑郁量表(HAM-D)評分由(20.71±3.95)降至(14.21±5.52)，高頻rTMS治療顯著降低了頭痛頻率、疼痛嚴(yán)重程度和情緒障礙，并且這種效果在8 w的隨訪期仍持續(xù)存在。Clarke[14]等研究發(fā)現(xiàn)：42例偏頭痛患者行rTMS治療，疼痛強(qiáng)度平均降低75%，其中13例患者僅在一次治療后的24 h內(nèi)就沒有頭痛，并且平均心率也明顯下降，說明TMS可以迅速且持續(xù)地減輕疼痛并可以改善自主神經(jīng)癥狀。Shehata[15]等將29例慢性偏頭痛患者隨機(jī)分成兩組：15例患者接受A型肉毒毒素治療，14例患者接受12次高頻rTMS(10 Hz)治療，主要觀察指標(biāo)是頭痛頻率和疼痛嚴(yán)重程度，次要指標(biāo)是25項頭痛傷殘量表、頭痛影響測定量表和急性用藥次數(shù)，結(jié)果顯示rTMS與A型肉毒毒素的治療效果相當(dāng)。

rTMS在慢性偏頭痛的治療中取得了較為滿意的效果，其機(jī)制可能與以下幾個方面有關(guān)：(1)rTMS可以調(diào)節(jié)偏頭痛患者的大腦皮質(zhì)興奮性，進(jìn)而改善患者的頭痛癥狀[16]；(2)rTMS促使神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而影響突觸間的信息傳遞[10]，減少傷害性感受的傳入；(3)rTMS可以促進(jìn)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放，如多巴胺、內(nèi)源性阿片肽等，從而減輕頭痛[5]。

1.2 單脈沖經(jīng)顱磁刺激(sTMS) 皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制(cortical spreading depression，CSD)被認(rèn)為是偏頭痛發(fā)病的重要機(jī)制之一。Andreou[17]等應(yīng)用sTMS阻止了實驗大鼠CSD的傳播，證實sTMS能夠有效阻斷CSD，此外，sTMS可顯著抑制丘腦神經(jīng)元的自發(fā)放電和誘發(fā)放電，從而抑制傷害性感受的信號傳遞，這可能是sTMS治療偏頭痛的理論依據(jù)。sTMS檢測大腦皮質(zhì)運(yùn)動誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)的閾值可作為皮質(zhì)興奮性的客觀指標(biāo)，臨床實踐和科學(xué)研究中，通常用靜息運(yùn)動閾值 (resting motor threshold,RMT)來客觀地評估皮質(zhì)興奮性[18]。Cortese[18]等對26例無先兆偏頭痛患者使用sTMS，在發(fā)作間期進(jìn)行了MEP研究，結(jié)果表明距前一次偏頭痛發(fā)作時間越長，RMT閾值越低，距前一次偏頭痛發(fā)作間期越短，則RMT閾值越高。Bhola[19]等人報告，190例偏頭痛患者(發(fā)作性偏頭痛患者59例，慢性偏頭痛患者131例)在接受sTMS刺激治療3 m后，118例患者頭痛緩解，頭痛伴隨癥狀也有所改善;174例有伴隨癥狀的患者中，121例患者惡心、畏光、畏聲減輕。發(fā)作性偏頭痛患者每月頭痛天數(shù)從12 d減少到9 d;慢性偏頭痛患者每月頭痛天數(shù)從24 d減少到16 d。Lipton[20]等對164例先兆偏頭痛患者進(jìn)行觀察研究，sTMS治療2 h后，sTMS組患者無痛反應(yīng)率(39%，32/82)明顯高于假刺激組(22%，18/82，P=0.0179)。一項多中心、前瞻性、開放性研究顯示，接受sTMS治療132例偏頭痛患者(發(fā)作性偏頭痛患者119例，慢性偏頭痛患者13例)，頭痛天數(shù)較基線平均減少(2.75±0.4)d，急性用藥使用天數(shù)較基線平均減少2.93 d[21]。不過，sTMS對慢性偏頭痛的治療效果目前還存在一定的爭議，Lan[22]等人對5項隨機(jī)對照試驗(313例偏頭痛患者)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，sTMS對首次發(fā)作先兆偏頭痛的急性治療有效(P=0.02)，但對慢性偏頭痛的療效不顯著(OR2.93，95%CI0.71～12.15，P=0)，因此，還需要更多的研究來證實sTMS對慢性偏頭痛的治療作用。

1.3 θ爆發(fā)式刺激(Theta Burst Stimulation，TBS) TBS是一種新型模式化的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激方法，分為間歇性θ爆發(fā)式刺激(intermittent Theta Burst Stimulation，iTBS)和連續(xù)性θ爆發(fā)式刺激(continuous Theta Burst Stimulation，cTBS)兩種模式，其中iTBS被認(rèn)為是一種興奮性模式，而cTBS則是一種抑制性模式[8]。Chen[10]等觀察9例偏頭痛患者(3例慢性偏頭痛)接受cTBS刺激初級運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)，所有患者在刺激前(基線T1)、刺激期間(T2)和刺激后4 w(T3)持續(xù)記錄頭痛日記，觀察總頭痛天數(shù)和偏頭痛天數(shù)，結(jié)果顯示T2(9.4±6.2)d和T3(8.7±10.1)d總頭痛天數(shù)較T1(13.4±10.1)d總頭痛天數(shù)減少，同時，T2(2.9±2.7)d和T3(1.0±1.6)d的偏頭痛天數(shù)較T1(8.6±8.7)d偏頭痛天數(shù)也減少，cTBS刺激偏頭痛患者初級運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)顯著降低了患者總頭痛天數(shù)和偏頭痛天數(shù)，并在治療4 w后持續(xù)存在，說明cTBS可以起到預(yù)防偏頭痛發(fā)作的作用，與rTMS相比，cTBS需要更少的刺激時間和更低的刺激強(qiáng)度，并且能產(chǎn)生更持久的效果，所以患者的臨床依從性更高。目前，cTBS刺激初級運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)改善頭痛的確切機(jī)制尚不清楚，推測可能與cTBS抑制脊髓傷害性感受信號的傳遞有關(guān)[23]。

2 TMS在慢性叢集性頭痛中的應(yīng)用

叢集性頭痛(cluster headache，CH)是最常見的一種三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛，患病率為0.1%～0.2%，其中10%～15%的患者為慢性叢集性頭痛(chronic cluster headache，CCH)，其病程持續(xù)1 y以上無緩解，或緩解期少于1 m[3,24]。 Hodaj[25]等報道了55例慢性頑固性面部疼痛患者(叢集性頭痛19例，三叉神經(jīng)痛21例，非典型面部疼痛15例)接受rTMS治療15 d，所有患者的疼痛程度、以及每日疼痛發(fā)作次數(shù)均顯著下降，其中40例患者的視覺評分量表(visual numerial scale，VNS)疼痛評分降低超過30%。Kumar[26]等報道1例CH患者經(jīng)rTMS治療后，叢集發(fā)作持續(xù)時間從2 m減少至1 m，每日頭痛發(fā)作次數(shù)由4次減少至1～2次，緩解期從12 m延長至21 m。以上研究說明，rTMS對CH的治療和預(yù)防均有效果。

rTMS治療CH的可能機(jī)制包括以下幾個方面[25,26]：(1)rTMS可以激活腦干三叉神經(jīng)核的下行抑制通路，同時，還可以阻止丘腦(最重要的疼痛整合中樞)過度激活，從而起到鎮(zhèn)痛作用;(2)rTMS可以調(diào)節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽，如β-內(nèi)啡肽、腦啡肽的釋放，同時，增強(qiáng)γ-氨基丁酸的釋放，增加皮質(zhì)下抑制作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用;(3)CH患者褪黑素水平低，下丘腦-垂體軸的抑制導(dǎo)致褪黑素水平降低可能是加重頭痛的因素，rTMS可以通過刺激下丘腦，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體軸褪黑素水平，從而起到干預(yù)CH的作用。

3 TMS在慢性緊張型頭痛中的應(yīng)用

慢性緊張型頭痛(chronic tension type headache，CTTH)是由陣發(fā)性緊張型頭痛演變而來的一種常見的慢性頭痛，與其他慢性頭痛患者相比，CTTH患者更容易與精神障礙共病，在CTTH患者中，抑郁和焦慮可能會加重已有的中樞敏化，并導(dǎo)致更高頻率的頭痛[27]。研究表明，rTMS對難治性抑郁、焦慮等都有改善作用，因此rTMS可作為治療CTTH的一種臨床選擇[28]。Mattoo[9]等將30例CTTH患者隨機(jī)分為rTMS組和對照組，rTMS部位選擇在右背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)(right doesolateral perfrontal cortex，RDLPFC)，治療1 m后，rTMS組的疼痛評分量表分值較對照組顯著降低(P<0.001)，傷害感受性屈曲反射(nociceptive flexion reflex，NFR)閾值較對照組明顯增高(P=0.011)，結(jié)果表明，RDLPFC低頻rTMS治療對CTTH患者有鎮(zhèn)痛作用，同時，NFR閾值的增加是疼痛改善的客觀標(biāo)志，NFR閾值顯著增高，推測機(jī)制認(rèn)為，rTMS刺激DLPFC區(qū)域可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)下行抑制通路，通過來自前額葉皮質(zhì)的下行纖維，抑制中腦-丘腦-扣帶回的上行通路神經(jīng)元聯(lián)絡(luò)，從而調(diào)節(jié)疼痛[9]。此外，疼痛既有感覺成分，也有情感成分，前額葉-邊緣環(huán)路與情感調(diào)節(jié)有關(guān)，因此rTMS也可能通過調(diào)節(jié)疼痛伴隨的情緒障礙，進(jìn)而治療CTTH[9]。

4 TMS在其他慢性頭痛中的應(yīng)用

慢性頭痛患者經(jīng)常應(yīng)用一種或多種止痛藥物，而長期的不規(guī)范用藥常常引起藥物過度使用性頭痛(medication overuse headache，MOH)的發(fā)生，從而導(dǎo)致慢性頭痛患者生活質(zhì)量進(jìn)一步下降，更加重了治療的難度。Monti[29]等觀察14例MOH患者，隨機(jī)分為高頻rTMS組和假刺激組，3 m后，rTMS組患者的頭痛天數(shù)(headache days，HD)、頭痛小時數(shù)(hours of headache，HH)、偏頭痛殘疾程度評分(MIDAS)較假刺激組患者均有改善。Granato[30]等治療8例MOH患者，隨機(jī)分為高頻rTMS組和假刺激組，兩組患者在治療2 m后并沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異。因此，對于TMS在MOH治療中的效果，還需要更多的病例來證實。Leung[31]等報道了rTMS治療輕度腦損傷相關(guān)頭痛(mild traumatic brain injury-related headaches，MTBI-HA)的24例患者隨訪結(jié)果：rTMS治療1 w后，rTMS組患者頭痛程度明顯下降，數(shù)字等級量表(numerical rating scale，NRS)評分由治療前的(5.7±1.9)降至治療后的(2.2±2.7)，對照組患者頭痛程度由治療前的(4.6±1.3)降至治療后的(3.5±2.0)，與對照組相比，rTMS組患者的頭痛強(qiáng)度至少降低了50%(P=0.035)，rTMS組患者頭痛強(qiáng)度降低的百分比顯著高于對照組；治療4 w后再次評估，rTMS組患者喪失日常功能的嚴(yán)重頭痛的綜合評分與對照組相比也顯著降低(P=0.017)。

5 小 結(jié)

慢性頭痛是一類復(fù)雜且難治的疾病，TMS作為一種新的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)應(yīng)用于慢性頭痛的治療，為慢性頭痛患者提供了新的治療選擇。TMS治療的禁忌證相對較少，耐受性好，安全性較高，且不會引起藥物過度使用的問題，另外，對于特殊人群，比如妊娠期女性來說，TMS在依從性和安全性方面更有優(yōu)勢。然而，TMS在慢性頭痛治療中的一些問題也需要高度重視：TMS治療常見的副作用，如短暫的輕度頭痛、局部疼痛、感覺異常、耳鳴、頭暈等需要盡量規(guī)避，并和患者有很好的溝通。更要注意一些嚴(yán)重副作用，例如一過性嗜睡[12]和癲癇發(fā)作[5]也有過報道，需要在臨床工作中高度關(guān)注，避免發(fā)生。顱骨缺損、起搏器、頭部金屬或佩戴其他設(shè)備的患者易受到磁場影響[5]，這些情況都會限制TMS的應(yīng)用。此外，TMS治療慢性頭痛在治療靶點(diǎn)、刺激類型、刺激參數(shù)的選擇，以及治療時間和安全性等方面仍值得進(jìn)一步探討和優(yōu)化。隨著研究的不斷進(jìn)行和深入，相信TMS將會在慢性頭痛的治療中擁有更為廣闊的應(yīng)用前景。