胡雪純, 程 穎, 屈陽(yáng)柳綜述， 賈 妮審校

長(zhǎng)非編碼RNA(long non-coding RNAs,LncRNAs)具有重要的生物學(xué)功能，可在多個(gè)層面調(diào)控基因表達(dá)，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理過(guò)程的重要解密分子。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，NF-κB的激活與細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元活化關(guān)系密切。2015年新發(fā)現(xiàn)了一種LncRNA-NKILA能有效防止NF-κB通路的過(guò)度激活，因此NKILA可能是神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理過(guò)程中重要的機(jī)制調(diào)節(jié)分子。通過(guò)檢索近年來(lái)國(guó)內(nèi)外發(fā)表的所有NKILA相關(guān)的文獻(xiàn)，下文將對(duì)NKILA在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1 長(zhǎng)非編碼RNA-LncRNAs

1.1 構(gòu)成單位 在人類基因組中，約2%的基因組序列在經(jīng)歷轉(zhuǎn)錄、再翻譯環(huán)節(jié)后，合成蛋白質(zhì)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)；而其余98%的基因，因其轉(zhuǎn)錄為RNA后不具有“編碼蛋白質(zhì)”的功能，而被稱為非編碼RNA(non-coding RNAs,ncRNAs)[1,2]。其中，有一類ncRNAs因其長(zhǎng)度較長(zhǎng)(>200 bp)，而定義為長(zhǎng)非編碼RNA(long non-coding RNAs,LncRNAs)[3]。

1.2 作用機(jī)制 LncRNAs屬基因組學(xué)領(lǐng)域，其主要位于細(xì)胞核內(nèi)，大多具有著poly-A尾巴和5’端加帽的mRNA樣結(jié)構(gòu)，由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄后，不經(jīng)過(guò)翻譯，而在直接經(jīng)歷剪接、5’端加帽、3’端多聚腺苷酸化等共修飾和RNA折疊過(guò)程[4]，形成二級(jí)空間結(jié)構(gòu)后才能發(fā)揮其生物學(xué)作用。LncRNAs可以在不同水平階段調(diào)節(jié)DNA、RNA及蛋白質(zhì)：(1)轉(zhuǎn)錄前階段：改變DNA和組蛋白表觀，影響下游轉(zhuǎn)錄；(2)轉(zhuǎn)錄階段：影響RNA聚合酶活性，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)[5]；(3)轉(zhuǎn)錄后階段：在翻譯過(guò)程中，通過(guò)“磷酸化、泛素化等”過(guò)程，影響蛋白質(zhì)活性[6]?？傃灾?，LncRNAs可以起到信號(hào)子、誘導(dǎo)子、結(jié)構(gòu)支架等作用[7]。

1.3 功能定位 對(duì)LncRNAs的功能認(rèn)識(shí)在經(jīng)歷不斷深化研究后，目前認(rèn)為：種類繁多、數(shù)目龐大的LncRNAs不僅調(diào)控人體的生理過(guò)程，還幾乎參與了所有病理狀態(tài)的調(diào)控。在LncRNAs與疾病關(guān)系的研究方向中，概括其研究領(lǐng)域大致可分為：(1)各種癌癥的診斷及治療靶點(diǎn)：LncRNAs的異常表達(dá)會(huì)引發(fā)多種疾病，其中主要與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[8]，目前眾多研究證實(shí)LncRNAs參與調(diào)控非小細(xì)胞肺癌[9]、肝癌[10]、乳腺癌[11]、前列腺癌[12]、甲狀腺癌[13]等的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程；(2)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷及治療靶點(diǎn)：有研究表明，約有40%的LncRNAs在大腦中表達(dá)，參與人類大腦的神經(jīng)發(fā)育過(guò)程[14]。LncRNAs的表達(dá)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的病理現(xiàn)象，目前已有LncRNAs與腦缺血[15]、顱腦損傷[16]和原發(fā)性腦瘤[17]等,但其中LncRNAs發(fā)揮的作用機(jī)制還尚未研究清楚。因此，現(xiàn)階段對(duì)LncRNAs在正常生理水平和病理狀態(tài)下的信號(hào)通路機(jī)制的研究成為了熱點(diǎn)，希望能為疾病的發(fā)生發(fā)展和治療提供新的思路和潛在靶點(diǎn)。

2 核因子κB-NF-κB

2.1 構(gòu)成單位 核因子κB(Nuclear factor-kappaB，NF-κB)是Sen和Baltimore[18]于1986年首次在B細(xì)胞中提取出來(lái)的核蛋白因子，幾乎存在于所有的動(dòng)物細(xì)胞中[19]。NF-κB蛋白家族有5個(gè)基本組成單位(又稱誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子)：RelA(p65)、RelB、c-Rel、p50、p52[20]，其中，前3個(gè)亞單位可組成一組亞基，后兩個(gè)成員P50和P52組成另一組亞基，這兩組亞基通過(guò)相同或搭配組合，形成同源或異源二聚體[21]，此時(shí)經(jīng)過(guò)二聚化后的NF-κB才被激活發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。此外，在NF-κB信號(hào)通路中，有兩個(gè)蛋白-IκB與IKK發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。IκB(inhibitor of NF-κB)是NF-κB信號(hào)通路的抑制物，該蛋白可與處于未被激活狀態(tài)下的NF-κB結(jié)合形成非活性的胞質(zhì)復(fù)合體；而IKK(IκB kinase)是IκB激酶，當(dāng)經(jīng)歷細(xì)胞內(nèi)、外刺激后，IKK會(huì)被激活，此時(shí)IκB將發(fā)生磷酸化并出現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變[22]。

2.2 作用機(jī)制 在正常生理狀態(tài)下，NF-κB蛋白處于靜息態(tài)在細(xì)胞質(zhì)中，并與IκB-α結(jié)合，組成一個(gè)無(wú)活性的復(fù)合物[23]。而當(dāng)受到各種刺激時(shí)，IκB激酶(IKK)被激活，IκB-α被磷酸化后再被泛素化降解；此時(shí)，胞質(zhì)內(nèi)NF-κB被解聚脫落，IκB-α發(fā)揮的“抑制NF-κB激活”的效應(yīng)消失，NF-κB被激活[22]；隨之，解綁脫離下來(lái)的NF-κB轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，與多種靶基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子區(qū)的NF-κB結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合[21]，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[24]。然而，NF-κB的激活并不是單方向的、持續(xù)的。當(dāng)NF-κB完成其促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的任務(wù)后，會(huì)出現(xiàn)一個(gè)負(fù)反饋機(jī)制，即NF-κB反向激活、表達(dá)IκBα，從而二者重新靶向結(jié)合成無(wú)活性復(fù)合體[25]。由此可見(jiàn)，精細(xì)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路仍具有著復(fù)雜性與未知性。

2.3 功能定位 NF-κB是細(xì)胞內(nèi)最重要的轉(zhuǎn)錄因子家族，在炎癥、免疫、細(xì)胞增殖、分化和生存中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在神經(jīng)系統(tǒng)中，NF-κB廣泛分布在神經(jīng)元細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞中[26]。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理學(xué)相關(guān)研究中，我們發(fā)現(xiàn)NF-κB對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的影響具有雙面性：(1)當(dāng)NF-κB被短暫激活時(shí)，能誘導(dǎo)BCL-2、BCL-XL、BIRC5等神經(jīng)元保護(hù)因子的轉(zhuǎn)錄[27]，這類抗細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)，能發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用；(2)但如果NF-κB被廣泛的、持續(xù)的激活表達(dá)后，也能產(chǎn)生iNOS、COX-2等[27]，這類促細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡等病理狀態(tài)。因此，在對(duì)疾病的治療機(jī)制探索中，把握NF-κB的適度激活具有重大意義，有待進(jìn)一步研究。

3 LncRNA-NKILA

3.1 NKILA的生理概況 2015年，Liu等[28]人在研究乳腺癌時(shí)首次鑒別出了一個(gè)LncRNA家族的新成員，這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的LncRNA由染色體20q13基因編碼[29]，長(zhǎng)度為2570 nt，能參與調(diào)控NF-κB信號(hào)通路，因此在對(duì)其命名中涵蓋了與NF-κB的相互作用關(guān)系：NF-KappaB Interacting LncRNA，簡(jiǎn)稱為NKILA。在對(duì)NKILA的基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)：在NKILA的轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)(TSS)上游的104-95位置上[30]，存在一個(gè)與NF-κB結(jié)合的特異性位點(diǎn)。在生理狀態(tài)下，NKILA通過(guò)兩種作用方式：(1)NKILA直接隱蔽IKK酶的磷酸化位點(diǎn)從而抑制IκB磷酸化作用[31]；(2)NKILA結(jié)合在NF-κB家族誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子之一RelA(p65)的兩個(gè)位點(diǎn)上，穩(wěn)定的結(jié)合在NF-κB/IκB復(fù)合物上[32]，從而使NF-κB信號(hào)通路處于靜息未被激活的狀態(tài)。簡(jiǎn)言之，這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的LncRNA-NKILA是NF-κB信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，它能有效防止NF-κB通路的過(guò)度激活。因此，新的研究熱點(diǎn)開(kāi)始集中于探究：在各類疾病中，NKILA的表達(dá)有什么變化；在病理狀態(tài)下，調(diào)節(jié)NKILA的表達(dá)量能否通過(guò)NF-κB信號(hào)通路的機(jī)制鏈發(fā)揮疾病治療作用。

3.2 NKILA的研究熱點(diǎn) 檢索自NKILA發(fā)現(xiàn)以來(lái)的5 y里國(guó)內(nèi)外所有研究文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)對(duì)NKILA的病理學(xué)研究主要集中在癌癥疾病中。如在對(duì)乳腺癌患者NKILA表達(dá)情況的研究中，發(fā)現(xiàn)：與健康人對(duì)照組相比，乳腺癌患者的癌細(xì)胞內(nèi)NKILA的表達(dá)出現(xiàn)下調(diào)[33]；而通過(guò)轉(zhuǎn)染NKILA過(guò)表達(dá)載體以后，(1)NKILA的過(guò)表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡率上升，而抑制癌細(xì)胞的增殖、遷移；(2)NKILA過(guò)表達(dá)會(huì)顯著抑制IκBα的磷酸化水平和P65的核轉(zhuǎn)位，抑制NF-κB信號(hào)通路的激活；(3)NKILA的過(guò)表達(dá)通過(guò)NF-κB信號(hào)途徑顯著抑制IL-6和VEGFA mRNA的表達(dá)。探究NKILA影響血管生成后對(duì)腫瘤的治療作用機(jī)制：在癌癥中，與腫瘤相關(guān)的血管生成將為腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移提供血供養(yǎng)分[34，35]，使預(yù)后惡化，而NF-κB、白介素6(IL-6)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGFA)的表達(dá)與血管生成密切相關(guān)[36]。因此，干預(yù)NKILA的過(guò)表達(dá)從而抑制NF-κB/IL-6/VEGFA信號(hào)，會(huì)使乳腺癌的血管生成減少，會(huì)遏制住乳腺癌的惡性進(jìn)展。再比如大腸癌NKILA表達(dá)的研究[37]：在大腸癌患者的癌組織、癌細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)了NKILA表達(dá)的下調(diào)；并且NKILA病理狀態(tài)下的低表達(dá)使NF-κB的過(guò)度激活，從而與腫瘤體積大、惡性度高、出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、疾病預(yù)后差關(guān)系密切。此外，相同的病理表達(dá)情況在食管鱗狀細(xì)胞癌[38]、非小細(xì)胞肺癌[39]、鼻咽癌[40]、肝癌[30]、直腸癌[41]、舌鱗狀細(xì)胞癌[42]等研究中也得到了相同結(jié)論的印證：NKILA在癌細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)明顯降低，且NKILA的低表達(dá)與不良生存結(jié)局相關(guān)。NF-κB的異常激活是許多癌癥發(fā)生的基礎(chǔ)，若使NKILA過(guò)度表達(dá)，即能通過(guò)抑制NF-κB的過(guò)度激活抑制癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)行為，降低了其向體內(nèi)外的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲能力。因此，NLILA不僅有望作為癌癥的潛在診斷和預(yù)后標(biāo)志物，也可被視為是一種抑癌LncRNA，通過(guò)阻斷NF-κB信號(hào)抑制癌癥的病情進(jìn)展，成為治療的關(guān)鍵調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。

3.3 NKILA的調(diào)節(jié)因子 眾所周知，LncRNA含有小分子RNA(microRNAs，miRNAs)的結(jié)合位點(diǎn)，miRNAs通過(guò)去烯基化途徑能夠降解LncRNA的PolyA尾巴[43]。正如研究發(fā)現(xiàn)：在NKILA的1203-1234 nt上，存在著miR-103和miR-107的特異性結(jié)合靶點(diǎn)；當(dāng)NKILA與miR-103/107特異性結(jié)合后，NKILA會(huì)被迅速降解[28]；隨之，將會(huì)出現(xiàn)NF-κB信號(hào)通路的激活。在腫瘤細(xì)胞中，miR-103/107的水平顯著異常上調(diào)，此時(shí)NKILA會(huì)被高表達(dá)的miR-103/107大批量降解[44]，從而異常激活高表達(dá)的NF-κB會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞的體外增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，疾病預(yù)后不良。反之，如果使用miR-103/107的反義寡核苷酸使NKILA不被降解，則NKILA仍能發(fā)揮對(duì)NF-κB信號(hào)通路的抑制作用，能抑制癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)行為，降低不良預(yù)后。

4 NKILA與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

對(duì)比其他系統(tǒng)，LncRNAs優(yōu)先富集分布于神經(jīng)系統(tǒng)中，目前已知約40%的LncRNAs在大腦中表達(dá)，LncRNAs參與著大腦的復(fù)雜性調(diào)節(jié)過(guò)程[45]。LncRNAs不僅參與人類大腦的進(jìn)化神經(jīng)發(fā)育過(guò)程，也參與腦組織的多種生理病理過(guò)程[46]，LncRNAs是神經(jīng)系統(tǒng)中不可忽視的調(diào)節(jié)型RNA。近年來(lái)的研究顯示：在老年人和神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中，LncRNAs會(huì)出現(xiàn)異常表達(dá)，因此研究人員都在推測(cè)：LncRNAs是神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理過(guò)程的重要解密分子，LncRNAs有望成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷和治療的新靶標(biāo)[47]。其中，2015年才首次發(fā)現(xiàn)的LncRNA-NKILA在神經(jīng)細(xì)胞中的表達(dá)和潛在功能才剛開(kāi)始研究。檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，迄今為止找到了數(shù)十篇相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室觀察及臨床研究，下文將對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)分述。

4.1 NKILA與缺血性腦卒中 目前，全世界嚴(yán)重的人口老齡化問(wèn)題使卒中的發(fā)病率和死亡率不斷攀升。作為全球第2大死亡原因，卒中在我國(guó)卻是全因死亡的首要疾病[48]，其中缺血性腦卒中占69.6%～70.8%[49]，因此，開(kāi)發(fā)新的治療方法以應(yīng)對(duì)卒中疾病迫在眉睫。在卒中的治療環(huán)節(jié)中，本以為快速恢復(fù)腦缺血半暗帶的血液供應(yīng)，會(huì)使瀕死的神經(jīng)元細(xì)胞還有望存活，然而現(xiàn)實(shí)卻可能會(huì)面臨血液再灌注后神經(jīng)元更嚴(yán)重的損傷[50]，對(duì)此病理現(xiàn)象的機(jī)制解釋，目前仍未完全明確，但也總結(jié)出了以下方面：誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)不斷擴(kuò)大、氧化應(yīng)激、代謝毒素積累、酸中毒、細(xì)胞凋亡等[51]，對(duì)其機(jī)制的研究仍亟待廣泛深入挖掘。

Mei W[52]等人在NKILA與缺血性腦卒中關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)：對(duì)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行氧葡萄糖剝奪/再氧合(OGD/OGDR)的缺血再灌注模型后，NKILA表達(dá)顯著上調(diào)，NF-κB的靶基因Bfl1/A1和Bcl-XL蛋白的表達(dá)水平顯著受抑制，神經(jīng)細(xì)胞的活力下降，促凋亡蛋白caspase-3激活，誘導(dǎo)了神經(jīng)元的凋亡壞死。分析此實(shí)驗(yàn)結(jié)果：NKILA的高表達(dá)使其隱蔽IKK酶磷酸化位點(diǎn)以及結(jié)合NF-κB/IκB復(fù)合物的能力明顯上升，通過(guò)抑制NF-κB的激活，減少NF-κB過(guò)度活化對(duì)神經(jīng)細(xì)胞存活造成的進(jìn)一步損害[53]。該實(shí)驗(yàn)還通過(guò)調(diào)節(jié)NKILA的表達(dá)以進(jìn)一步觀察腦缺血再灌注與NKILA、NF-κB的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)：當(dāng)shRNA介導(dǎo)NKILA沉默(NKILA shRNA)時(shí)，OGDR誘導(dǎo)的NF-κB抑制狀態(tài)幾乎被完全逆轉(zhuǎn)，NF-κB被激活，同時(shí)作用下游凋亡級(jí)聯(lián)通路的蛋白激酶caspase-3的表達(dá)下調(diào)，能抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；反之，在轉(zhuǎn)染慢病毒載體使NKILA過(guò)度表達(dá)時(shí)，NF-κB被顯著抑制，神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步凋亡、壞死，神經(jīng)細(xì)胞活力顯著降低，再灌注損傷更嚴(yán)重[52]。這提示我們：NKILA不僅有望成為缺血性腦損傷新的診斷靶標(biāo)，在缺血性腦損傷病程中，也有望通過(guò)沉默NKILA的表達(dá)來(lái)抑制神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，成為應(yīng)對(duì)腦缺血再灌注損傷的新治療靶點(diǎn)。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)：腦缺血再灌注會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞的miR-103/107表達(dá)下調(diào)[52]，則其降解NKILA的作用減弱，從而出現(xiàn)NKILA的表達(dá)增加，神經(jīng)元的凋亡。因此，應(yīng)用miR-103/107模擬物轉(zhuǎn)染技術(shù)上調(diào)其表達(dá)，可能會(huì)通過(guò)miR-103/107→NKILA這一調(diào)控通路環(huán)節(jié)發(fā)揮抑制神經(jīng)細(xì)胞的死亡、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育的作用，這有待我們進(jìn)一步深入研究。

4.2 NKILA與腦出血 腦出血是一類死亡率、致殘率極高的疾病。在急性期時(shí)，出血部位血腫直接壓迫腦組織，炎性因子被激活，出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高及相應(yīng)功能區(qū)的神經(jīng)功能缺損癥狀[54]；目前對(duì)急性期的治療主要以降顱壓、控制血壓、手術(shù)等對(duì)癥治療為主。繼而，腦出血后腦組織繼發(fā)的炎癥損傷、小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、炎性因子的表達(dá)，對(duì)腦組織的傷害也尤為重要，導(dǎo)致腦內(nèi)細(xì)胞缺血缺氧性壞死凋亡。長(zhǎng)非編碼RNA(LncRNAs)是一類與腦功能和神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的分子，近年來(lái)多個(gè)研究報(bào)道了腦出血后腦組織中LncRNAs的表達(dá)有差異[54]。其中，Jia JY等人[55]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：與正常組與假手術(shù)組大鼠相比，腦出血(ICH)組大鼠NKILA表達(dá)呈低表達(dá)，而神經(jīng)元蛋白中IκBα、p-IκBα、P65、p-P65表達(dá)增加，NF-κB信號(hào)通路處于激活狀態(tài)。當(dāng)腹腔注射抑制NKILA表達(dá)的小干擾因子(siRNA)后，ICH+siNKILA組大鼠的NKILA表達(dá)更低，IκBα、p-IκBα、P65和p-P65的表達(dá)增加更明顯，神經(jīng)功能缺損評(píng)分、血腫體積、腦水腫程度、神經(jīng)元腫脹程度更差，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元變性壞死更嚴(yán)重。反言之：NKILA能通過(guò)抑制NF-κB的活化程度而控制腦出血的不良進(jìn)展。有研究表明，NF-κB的激活在腦出血后炎癥反應(yīng)中起著重要作用，是腦出血后6個(gè)月不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[56]。因此，干預(yù)NKILA過(guò)表達(dá)可能會(huì)通過(guò)抑制NF-κB的過(guò)度激活，控制腦出血后的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，NKILA有望成為治療腦缺血的重要調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。

4.3 NKILA與癲癇 癲癇是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，目前不論是癲癇動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)還是癲癇患者臨床觀察試驗(yàn)，均早已證實(shí)LncRNAs參與了癲癇的發(fā)病機(jī)制[57,58]。癲癇的病理過(guò)程往往伴隨著數(shù)百個(gè)LncRNAs的表達(dá)波動(dòng)。在2020年發(fā)表的一項(xiàng)臨床觀察中，Mirzajani[59]等人使用QRT-PCR法對(duì)80例癲癇患者(40例難治性、40例非難治性)和40例正常人的外周血進(jìn)行LncRNAs表達(dá)檢測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)：癲癇難治組、癲癇非難治組的NKILA表達(dá)水平均高于健康對(duì)照組，但難治組和非難治組之間的表達(dá)水平?jīng)]有差異，即：癲癇患者的LncRNA-NKILA表達(dá)普遍升高。同樣的，目前在癲癇動(dòng)物模型及臨床觀察實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)了核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB參與了癲癇的發(fā)病機(jī)制。如在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：癲癇動(dòng)物模型中，海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)、神經(jīng)元細(xì)胞中均有NF-κB被激活高表達(dá)的情況，并伴隨著iNOS的高表達(dá)，最終導(dǎo)致海馬神經(jīng)元死亡。如韋倩娜[60]等人的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)：癲癇患者腦組織及外周血中炎性細(xì)胞因子(如IL-1β、TNF-α、COX-2等)顯著增高，進(jìn)一步激活NF-κB信號(hào)通路。即：NF-κB活化介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過(guò)程可能是癲癇發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。

綜上所述，癲癇患者NKILA的高表達(dá)可能是由于NF-κB過(guò)度激活誘導(dǎo)的，而高表達(dá)的NKILA能遮擋IκB的磷酸化位點(diǎn)，從而抑制NF-κB通路的繼續(xù)激活，起到對(duì)癲癇病理機(jī)制的調(diào)節(jié)作用。因此，在以后癲癇疾病的研究中，可對(duì)NKILA進(jìn)行更加深入的調(diào)節(jié)機(jī)制探索。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，LncRNAs作為基因組學(xué)領(lǐng)域的新發(fā)熱點(diǎn)，近些年來(lái)得到了快速的發(fā)展。其中，新發(fā)現(xiàn)的LncRNA-NKILA參與了眾多疾病的病理過(guò)程，尤其在腫瘤相關(guān)領(lǐng)域。而在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，目前僅觀察到NKILA參與缺血性腦卒中、腦出血、癲癇的病理過(guò)程，且無(wú)論細(xì)胞處于靜息狀態(tài)還是炎癥激活狀態(tài)，NKILA均能有效防止NF-κB通路的過(guò)度激活，從而參與細(xì)胞的凋亡和神經(jīng)元的活化。因此，未來(lái)深入探索神經(jīng)系統(tǒng)疾病中NKILA的表達(dá)和病理作用機(jī)制具有著光明的研究前景，NKILA不僅有望成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷生物標(biāo)記物，也會(huì)為發(fā)病機(jī)制的研究提供新的思路方向。