任佳封， 程金湘， 邱 健， 孫述昱， 趙顯超綜述， 宿長軍審校

快速動眼睡眠行為障礙(Rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是快速動眼睡眠期間(Rapid eye movement sleep，REM)的一種異態(tài)睡眠類型，常表現(xiàn)為夢境演繹的睡眠行為異常，如夜間拳打腳踢、異常發(fā)聲，嚴(yán)重者可導(dǎo)致自身或床伴受傷。在出現(xiàn)典型RBD癥狀之前數(shù)十年，患者常表現(xiàn)為睡眠期間出現(xiàn)夢囈或肢體頻繁活動等?；颊咔逍押罂苫貞泬艟硟?nèi)容，異常行為與夢境內(nèi)容相關(guān)。相比于男性RBD患者，女性RBD患者伴有更少的暴力內(nèi)容的夢境，在夢境中多為受害者角色[1]。文章主要綜述RBD流行病學(xué)、發(fā)病機制、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測特點及治療等方面內(nèi)容。

1 流行病學(xué)及危險因素

RBD的流行程度尚不明確。有研究表明RBD的患病率在0.5%～2%之間，在60～99歲的人群中，RBD發(fā)病率可達5%～13%[2]。在50歲之前，男女患病率相當(dāng)，隨著年齡的增長，男性發(fā)病率逐漸上升[3,4]。RBD被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)變性病早期的生物標(biāo)記物，30%～50%帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者早伴有RBD，多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy,MSA)中RBD的發(fā)病率可高達70%[5]，路易體癡呆(dementia with Lewy bodies,DLB)中RBD的發(fā)病率為 40%～75.5%。在發(fā)作性睡病患者中RBD發(fā)病率可達50%[6]。特發(fā)性RBD(idiopathic RBD,iRBD)在老年男性中更易出現(xiàn)，繼發(fā)性RBD尤其是發(fā)作性睡病患者中，RBD更易出現(xiàn)在年輕人中[5]。IRBD的其他危險因素與PD相似，包括吸煙、缺血性心臟疾病、頭部外傷史、農(nóng)藥暴露等[7]。此外，伴隨焦慮或抑郁等精神疾病患者出現(xiàn)RBD的可能是普通人群的10倍，使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor SSRI)、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)等抗抑郁藥的患者發(fā)生RBD的可能性是普通人群的5倍[8]。在遺傳方面，編碼葡萄糖神經(jīng)酰胺酶(glucosylceramidase,GBA)、編碼富含亮氨酸的重復(fù)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶2(leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2,LRRK2)和編碼α-突觸核蛋白的基因與iRBD相關(guān)[5,9,10]。

2 發(fā)病機制

在嚙齒動物中，與REM睡眠產(chǎn)生相關(guān)的部位包括下丘腦外側(cè)的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能神經(jīng)元、背側(cè)旁巨細(xì)胞網(wǎng)狀核和腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(ventrolateral periaqueductal grey,vIPAG)。這些部位可使結(jié)節(jié)乳頭核、藍斑(locus coeruleus,LC)中單胺能神經(jīng)元和中縫背側(cè)的GABA神經(jīng)元失活，從而誘導(dǎo)REM睡眠。在REM睡眠期間，藍斑和背外側(cè)下核(sublaterodorsal nucleus，SLD)可以誘導(dǎo)肌肉張力遲緩。刺激腹內(nèi)側(cè)髓質(zhì)(ventromedial medulla,VMM)中的甘氨酸能和GABA能神經(jīng)元，也可以導(dǎo)致運動神經(jīng)元抑制和骨骼肌張力遲緩[2,11]。

在健康人中，藍斑下核(subcoeruleus nucleus,SubCD)和VMM抑制運動神經(jīng)元的激活；在RBD患者中，SubCD和VMM中的甘氨酸能和GABA能神經(jīng)元的變性解除了對運動神經(jīng)元的抑制，導(dǎo)致肌張力遲緩(REM sleep without atonia，RSWA)。

在突觸核蛋白病中，尸檢證據(jù)表明RBD患者REM睡眠相關(guān)腦干核團變性并出現(xiàn)路易小體。Braak研究表明，α-突觸核蛋白病理改變從尾端到吻端逐漸進展，病變開始于延髓和腦橋，并最終上升到吻端結(jié)構(gòu)，這些與RBD的RSWA相關(guān)[5]。在非突觸核蛋白病中，病變影響腦橋被蓋核或膽堿能系統(tǒng)導(dǎo)致RBD。此外，在額顳葉癡呆和肌萎縮側(cè)索硬化的患者中，RBD可能與腦干中REM睡眠相關(guān)通路的神經(jīng)元變性有關(guān)[12,13]。此外，發(fā)作性睡病患者所缺乏的下丘腦分泌素也具有穩(wěn)定和抑制REM睡眠的作用，下丘腦分泌素的異常也會導(dǎo)致RBD的發(fā)生[6]。

3 疾病轉(zhuǎn)歸

RBD與神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變密切相關(guān)，特別是PD、MSA和DLB[14]。RBD被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)退行性變的首發(fā)癥狀，在診斷RBD后5 y、10 y和14 y出現(xiàn)這些疾病的風(fēng)險估計分別為33%、76%和91%，比這些疾病的一般臨床表現(xiàn)更早出現(xiàn)[15]。RBD與PD的關(guān)系十分密切，甚至可以作為PD 的有效預(yù)測指標(biāo)。在一項iRBD長期隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，38%的iRBD患者在隨訪4 y后發(fā)展為PD，繼續(xù)經(jīng)過16 y的隨訪，81%發(fā)展為PD[16]。在對iRBD 患者的另一項縱向研究中，45%的患者在平均隨訪5 y后發(fā)展為PD，經(jīng)過7 y的補充隨訪，82%的發(fā)展為神經(jīng)退行性疾病之一[16,17]。

RBD 與PD患者的某些非運動癥狀有關(guān)，包括嗅覺功能障礙、色覺障礙、認(rèn)知異常、抑郁和白日嗜睡。Thomas等學(xué)者將RBD患者的臨床表型與PD患者和健康對照組進行比較研究后，證實RBD患者出現(xiàn)運動、自主神經(jīng)、情緒和認(rèn)知損害。研究進一步指出，在每一個非運動特征中，RBD患者與早期PD患者一樣受損，而在抑郁、焦慮測評中，RBD患者的得分比已確診的PD患者更差，這可能解釋了RBD患者的生活質(zhì)量比早期PD患者的生活質(zhì)量低的原因[18]。

RBD向PD 轉(zhuǎn)換的不確定性加大了疾病進展的預(yù)測難度，RBD轉(zhuǎn)換為PD通常需要數(shù)10 y以上的時間且靈敏度較低。當(dāng)RBD 與非運動癥狀相結(jié)合時，轉(zhuǎn)換風(fēng)險會增加。相反，如果RBD 患者的非運動癥狀較少時則可能無法轉(zhuǎn)換[19]。

4 肌電活動特點及機制

在PSG上RBD的肌電活動有緊張性和時相性兩種，緊張性肌電活動是指在1幀REM睡眠中至少50%以上時間記錄到下頜肌電波幅高于NREM睡眠最小波幅。時相性肌電活動是指在30 s為1幀的REM睡眠期，至少有5個3 s的小幀有突發(fā)的短暫肌肉活動，持續(xù)時間0.1～5.0 s，波幅至少為基礎(chǔ)肌電波幅的4倍[1]。

RBD患者的時相性和緊張性肌電活動具有不同的神經(jīng)機制。緊張性肌電活動依賴于SLD的REM-on神經(jīng)元[20]。時相性肌電活動與皮質(zhì)和脊髓運動神經(jīng)元相關(guān)，并與延髓腹內(nèi)側(cè)區(qū)通路改變相聯(lián)系[21]。

SLD中存在大量REM睡眠中緊張性放電的神經(jīng)元，稱為REM-on神經(jīng)元。動物研究發(fā)現(xiàn)，REM-on有兩種不同的投射類型，一種投射到丘腦板內(nèi)核、下丘腦后核和基底前腦;另一種則投射至腹內(nèi)側(cè)髓質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)?；谶@些結(jié)果，研究提出第一種REM-on神經(jīng)元負(fù)責(zé)REM睡眠期間皮質(zhì)的激活;而第二種REM-on神經(jīng)元則在REM睡眠期間通過興奮投射到延髓的GABA/甘氨酸能前運動神經(jīng)元產(chǎn)生肌張力遲緩，SLD的REM-on神經(jīng)元損傷，其谷氨酸能神經(jīng)元下行投射至GABA/甘氨酸能前運動神經(jīng)元通路受損，出現(xiàn)REM睡眠中緊張性肌電活動[22]。

研究發(fā)現(xiàn)在RBD時相性肌電活動期間，谷氨酸能前運動神經(jīng)元時相性興奮運動神經(jīng)元，時相性谷氨酸能興奮性突觸后電位可以誘導(dǎo)運動神經(jīng)元時相性刺激，進而發(fā)生肌肉抽搐[23]。此外，運動神經(jīng)元可以通過運動皮質(zhì)谷氨酸能細(xì)胞的直接和間接興奮性投射，引起運動神經(jīng)元時相性去極化，從而誘發(fā)自主運動。這一通路也是RBD患者睡眠期間肢體運動的原因，因為調(diào)節(jié)肢體運動的錐體束運動皮質(zhì)神經(jīng)元活動在REM睡眠期間與清醒期間一樣興奮。此外，研究表明，PD患者中RBD肢體運動速度更快，動作更加頻繁，與清醒期間的震顫無關(guān)[24]。RBD患者在REM睡眠期間由運動皮質(zhì)驅(qū)動運動，而不涉及基底神經(jīng)節(jié)。一些RBD患者表現(xiàn)出時相性活動，但沒有肌張力失遲緩，因此，這些患者的SLD谷氨酸能REM-on和延髓GABA/甘氨酸能神經(jīng)元可能沒有受損[22]。

5 治 療

營造安全睡眠環(huán)境是RBD治療的A級推薦[25]。患者及床伴應(yīng)移除睡眠環(huán)境中的尖銳物品，增加護欄及軟床墊防止患者受傷。

非藥物治療難以實施或患者藥物治療意愿強烈時，氯硝西泮可作為RBD治療首選用藥[25,26]。氯硝西泮作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的苯二氮卓類受體，加強GABA與GABAA受體的結(jié)合，增強GABA能神經(jīng)元所介導(dǎo)的突觸抑制，使神經(jīng)元的興奮性降低。氯硝西泮可顯著減少RBD患者夜間動作和自傷行為的發(fā)生，建議劑量0.25～2.0 mg，睡前15 min服用。氯硝西泮治療RBD期間常會出現(xiàn)一些副作用，常見的有日間過度鎮(zhèn)靜、陽痿、運動失調(diào)、意識模糊、記憶缺失等，但目前的研究缺乏此藥成癮性的客觀證據(jù)。

目前關(guān)于氯硝西泮治療對于RBD患者肌電活動的影響尚不明確。部分研究表明，氯硝西泮在REM 睡眠期間減少了時相性肌電活動，對緊張性肌電活動沒有影響[27]。Raffaele 等學(xué)者研究了15例服用氯硝西泮和42例未服用氯硝西泮的RBD 患者，他們并未發(fā)現(xiàn)氯硝西泮對肌肉活動的影響作用[28]。其他研究發(fā)現(xiàn)，39例服用氯硝西泮治療的iRBD 患者在經(jīng)歷23個月左右的隨訪后，盡管患者癥狀改善，但是在夜間PSG 監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，患者總的肌電活動以及REM相關(guān)的緊張性肌電活動增加[29]。由于GABAA受體存在于所有類型的神經(jīng)元上，很難確定其在RBD的準(zhǔn)確作用靶點[22]。

夜間褪黑激素治療在RBD治療指南中為B級推薦[25,30]。褪黑素治療從低劑量開始，持續(xù)5～7 d，最大劑量為12 mg/晚。相比氯硝西泮，褪黑素治療幾乎沒有不良反應(yīng)。對于合并認(rèn)知障礙、帕金森綜合征或未經(jīng)治療的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者，選擇褪黑素治療效果更佳[31]。

總之，RBD作為異態(tài)睡眠的一種類型，盡管發(fā)病率尚未明確，但其易對患者及其床伴造成困擾和傷害。RBD與神經(jīng)退行性疾病之間的密切相關(guān)提示及早治療的益處。此外，不同類型肌電活動的特點及其治療上的差異，為今后臨床診治的個體化治療提供了可能。隨著研究的深入，針對RBD患者的精準(zhǔn)治療和干預(yù)會進一步減輕疾病的困擾。