馬俊怡綜述， 徐 運,2審校

高血壓(Hypertension，HTN)是一種最常見的慢性疾病，是導致全球過早死亡或殘疾的主要危險因素，其主要影響65歲以上的老年人。目前全球范圍內(nèi)的高血壓患者約有11.3億人，大約每4個成年人中就有1人患有高血壓，并呈現(xiàn)出逐年增長的趨勢。高血壓可導致多種心腦血管病，大腦是高血壓早期損傷的靶器官之一，可導致腦小血管病、缺血性腦卒中、出血性腦卒中或高血壓腦病或認知功能減退等。實際上，高血壓介導的神經(jīng)系統(tǒng)疾病出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前，大腦結(jié)構或功能已經(jīng)出現(xiàn)異常的改變，這種改變可被通過結(jié)構或功能磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術發(fā)現(xiàn)，MRI具有分辨率高、對比性強、無創(chuàng)等優(yōu)點，已廣泛應用于臨床。本文將高血壓患者大腦磁共振常見變化綜述如下。

1 腦萎縮

與正常人相比，高血壓患者的全腦及局部可出現(xiàn)明顯的腦萎縮。MRI是測量腦體積最有效的技術，通過基于體素的形態(tài)學分析(voxel-based morphology，VBM)和Freesurfer軟件來自動測量腦的體積，較手動測量更加客觀準確。高血壓與多個區(qū)域的腦萎縮具有相關性，Gonzalez等[1]進行的一項縱向隊列研究表明，高血壓患者較正常人的額葉與顳葉皮質(zhì)隨時間變化萎縮更加嚴重，高血壓持續(xù)時間和收縮壓變異性與皮質(zhì)萎縮速度及程度也具有相關性。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，雖然不同研究的高血壓與腦萎縮的相關性并不完全一致，但其主要損傷的部位多位于雙側(cè)額葉灰質(zhì)和海馬等部位[2]。高血壓與海馬萎縮的相關性提示了高血壓在血管性認知障礙及AD進展中的促進作用。

高血壓對不同人群的腦體積的影響各不相同，Chen等[3]對不同性別高血壓人群的研究發(fā)現(xiàn)，在男性人群中，高血壓與雙側(cè)的內(nèi)側(cè)額葉、右上額葉、左中額葉、左上顳葉和左后中央回等腦區(qū)的灰質(zhì)體積萎縮具有相關性;而在女性人群并未發(fā)現(xiàn)與高血壓顯著相關的腦區(qū)。而Nicolas等[4]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓在男女性別中對腦區(qū)的影響呈現(xiàn)相反的趨勢，在男性人群中，高血壓與右側(cè)額上回、右側(cè)顳中回、左舌回以及左后扣帶回等腦區(qū)體積增大呈相關性;而在女性人群中，高血壓與左側(cè)額上回中部體積萎縮呈相關性?？偠灾?，性別在高血壓對腦區(qū)體積的影響中起到的作用并不完全明確，但總體上，男性人群大都涉及額葉區(qū)域，女性人群是否存在影響仍有爭議。此外，研究還發(fā)現(xiàn)高血壓與其他血管危險因素在腦萎縮發(fā)展中具有相互作用，Li等[5]研究表明，糖尿病伴高血壓的患者主要在左側(cè)頂葉下部、左后扣帶回、右側(cè)楔葉等部位的皮質(zhì)厚度較無高血壓的糖尿病患者有所降低。

高血壓引起腦體積改變的機制尚不明確，有研究表明，高血壓患者的灰質(zhì)萎縮與白質(zhì)高信號體積的增加顯著相關，且白質(zhì)高信號體積介導了高血壓患者的灰質(zhì)萎縮對認知的損害[6]，高血壓可以增強白質(zhì)高信號與灰質(zhì)體積間的相互作用。此外，慢性高血壓還與大腦中淀粉樣斑塊纏結(jié)和沉積有關，從而引起神經(jīng)變性和隨后的腦萎縮[7]。慢性高血壓具有廣泛血管內(nèi)皮功能障礙和動脈硬化的特征，內(nèi)皮功能障礙可能導致血管反應性降低，而動脈硬化往往導致過度的血流搏動進入大腦，兩種機制均損傷大腦的自動調(diào)節(jié)功能而向大腦輸送過量氧氣和營養(yǎng)，反過來導致了腦萎縮的發(fā)生[7～9]。

2 腦白質(zhì)高信號

流行病學研究證明，高血壓是導致腦小血管病的首要因素，尤其在腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity，WMH)的發(fā)展中起到重要作用。MRI在腦白質(zhì)高信號的鑒別上起到重要作用，多表現(xiàn)為在磁共振T2WI和FLAIR序列上呈現(xiàn)位于皮質(zhì)下或側(cè)腦室旁的圓形腦白質(zhì)高信號，其次位于腦干及小腦白質(zhì)等部位，損傷部位多為深穿支動脈供血的分水嶺區(qū)域，側(cè)腦室旁的常常是雙側(cè)對稱，且常與腔隙性腦梗死并存。高血壓促進腦白質(zhì)高信號的發(fā)展已得到廣泛證實，一項670人的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，強化降壓治療可以減緩白質(zhì)病灶擴大的進程，表明高血壓與腦結(jié)構的白質(zhì)高信號體積增加具有相關性，患者白質(zhì)高信號的發(fā)展可以通過降低血壓來延緩，當目標收縮壓控制在120 mmHg以下時，患者的白質(zhì)高信號體積得到了顯著的控制且伴隨腦萎縮程度輕度的下降[10]。研究者們關于高血壓不同性質(zhì)對腦白質(zhì)高信號的影響做了進一步的研究，Dickie等[11]研究發(fā)現(xiàn)白質(zhì)高信號的產(chǎn)生主要與高血壓程度相關，而與血壓變異性無關，因此血壓升高的水平是引起腦白質(zhì)高信號的重要因素之一。另有研究發(fā)現(xiàn)，血壓變異性在白質(zhì)高信號進展中起到了重要作用，尤其在高血壓患者白質(zhì)病變的早期階段，因此降低血壓變異性的干預措施應針對白質(zhì)高信號尚處于早期輕度的人群。此外，Basile等[12]研究表明，高血壓與腦白質(zhì)病變的相關性只在無腔梗存在的情況下，這表明腦白質(zhì)病變與腔梗可能是高血壓導致的兩種不同改變，且可能為呈現(xiàn)出相反方向的改變，腔梗也可能影響患者腦白質(zhì)高信號的進展。我們團隊的系列研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)高信號在2 y內(nèi)迅速增加更易出現(xiàn)腔隙性梗死，且與認知功能障礙呈正相關[13,14]。

高血壓導致白質(zhì)高信號的機制尚不完全明確，部分文獻研究了高血壓患者的白質(zhì)微結(jié)構改變，Carnevale等[15]通過纖維追蹤方法發(fā)現(xiàn)高血壓患者在常規(guī)MRI上尚未出現(xiàn)任何異常時已經(jīng)存在特定白質(zhì)束的損傷，損傷部位位于連合纖維、投射纖維以及胼胝體體系，表明高血壓早期即存在白質(zhì)損傷。Suzuki等[16]通過分析高血壓患者的白質(zhì)微結(jié)構發(fā)現(xiàn)，上縱束纖維及丘腦上部為高血壓最易影響的區(qū)域。鄒等[17]通過對白質(zhì)纖維束的研究發(fā)現(xiàn)高血壓對腦白質(zhì)微結(jié)構的損傷具有多樣性，但總體的白質(zhì)完整性呈下降趨勢。總而言之，高血壓早期即影響多個部位的白質(zhì)纖維束，損傷形式雖有多樣性但都影響了白質(zhì)結(jié)構完整性。有研究發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)高信號還與小動脈損傷有關，這表明腦動脈硬化也可能是白質(zhì)高信號發(fā)生的重要因素之一。另有文獻指出，高血壓導致白質(zhì)高信號的機制可能由于血管壁內(nèi)側(cè)脂肪的透明變性，血管壁變薄以及顱內(nèi)動脈及穿通動脈的狹窄所致[18]，而動脈管壁的損傷可能會改變大腦的微循環(huán)并導致慢性腦缺氧，這反過來又促進了白質(zhì)高信號的發(fā)展[19]。一項關于血管危險因素與血管結(jié)構及白質(zhì)病變的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與腦血管結(jié)構及功能相關，而較高的腦血管密度和腦血流量與較低的腦白質(zhì)相關，表明高血壓也通過降低腦血管密度和腦血流量而導致白質(zhì)病變的產(chǎn)生[20]。

3 腦微出血

腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是一種由于腦實質(zhì)內(nèi)小血管出現(xiàn)紅細胞滲漏導致的含鐵血黃素沉積的腦實質(zhì)所致，在磁共振梯度回波成像上(SWI)呈現(xiàn)為圓形或卵圓形的直徑在2～5 mm間，密度均一的低信號影，病灶多分布于皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)、基底節(jié)區(qū)、腦干區(qū)、小腦區(qū)等小血管豐富區(qū)域。

以往研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血與高血壓密切相關，與收縮壓和舒張壓都呈現(xiàn)正相關，收縮壓與舒張壓都是微出血獨立的相關因素，血壓值越高的人群腦微出血相對更嚴重[21]。Liu等[22]研究發(fā)現(xiàn)，即使在不存在大面積的腦梗死的情況下，高血壓程度也與微出血具相關性。典型的高血壓相關的腦微出血多分布于基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦等部位，這與腦淀粉樣變性的病灶多位于腦葉形成對比[23]。Gao等[24]將腦微出血灶分層后進行分析發(fā)現(xiàn)，高血壓可獨立地預測皮質(zhì)及深部的腦微出血的發(fā)生，而不能預測幕下區(qū)域的腦微出血發(fā)生。但也有研究發(fā)現(xiàn)，各類門診高血壓值均與腦葉的微出血灶相關，而與深部的微出血灶無關[25]。因此，對于高血壓與不同部位的微出血間的相關性仍需要進一步的研究證實。

多種因素被發(fā)現(xiàn)與腦微出血發(fā)生相關，血壓變異性被證實在高血壓相關性腦微出血中可以獨立地預測深部及幕下區(qū)域的微出血的發(fā)生[26]。Zhang等[27]發(fā)現(xiàn)認知功能與高血壓在腦微出血的發(fā)生中有相互作用，伴有認知障礙的高血壓患者較無認知障礙的高血壓患者存在更多且分布更廣泛的微出血病灶。

高血壓導致微出血的機制可能與高血壓所致動脈粥樣硬化而引起血管壁脆弱易破碎出血相關。但也有研究認為高血壓與腦微出血的關系可以通過小血管疾病與微出血的密切聯(lián)系來解釋，伴有微出血的高血壓患者更易合并有其他的腦小血管疾病如腔梗、腦白質(zhì)病變等[28]，因此，高血壓引起腦微出血可能與腦小血管疾病間的高度聯(lián)系作用相關，而這種聯(lián)系需要進一步的研究探討。

4 腦的低灌注

大腦需要大量的供血來維持腦血流灌注(cerebral blood flow，CBF)，正常大腦中腦血流量的調(diào)節(jié)取決于各種內(nèi)在的控制機制，包括肌源性或伸展性、化學、代謝和神經(jīng)源性控制等。正常狀態(tài)下，人體具有自動調(diào)節(jié)功能保證在大范圍的血壓變化中的腦血流灌注，但高血壓患者長期對血管的作用可能損傷自身的自動調(diào)節(jié)功能從而引起腦血流灌注不足。全腦三維動脈自選標記成像(arterial spin labeling，ASL)通過對標記后的動脈血液流入組織時進行快速的全腦三維成像，對比未標記的全腦三維成像來評估腦灌注情況，目前廣泛用于研究疾病對腦灌注的影響。Wang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，合并有高血壓的TIA患者的MR低灌注的發(fā)生率更高，表明高血壓是引起腦灌注改變的因素之一。Lori等[30]使用ASL-MRI進行的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長高血壓患者的額枕葉皮質(zhì)及扣帶回等區(qū)域的腦灌注降低程度較正常人更顯著，且脈壓、平均動脈壓、收縮壓及舒張壓均與腦灌注減低相關。而Glodzik等[31]研究發(fā)現(xiàn)，無論是否患有高血壓，收縮壓的程度均與皮質(zhì)及海馬的血流灌注呈負相關，此外，當高血壓前期的患者的腦容量仍然接近正常人時，其腦灌注程度已經(jīng)接近與高血壓患者，表明腦灌注的損傷較結(jié)構變化發(fā)生更早。He 等[32]同樣發(fā)現(xiàn)，隨著血壓的變化，隨著血壓水平的變化，腦灌注水平呈現(xiàn)倒“U”的形狀。

高血壓損傷腦灌注的機制可能與高血壓所致的腦微血管病變、血腦屏障受損和神經(jīng)炎癥相關[29]，高血壓的搏動性壓力作用于血管壁，導致血管壁中層的肌肉肥大重塑，從而導致血管管腔狹窄、血管阻力增加，易發(fā)生腦小血管灌注不足[33]。

5 腦功能連接異常

靜息態(tài)血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)可以通過腦組織的血氧水平間接反映腦組織活動。大腦在活動或靜息狀態(tài)下，不同的腦區(qū)域間通常以形成功能性網(wǎng)絡的形式共同協(xié)作，且各大腦區(qū)域之間存在高度持續(xù)、高度相關的自發(fā)性神經(jīng)血管偶聯(lián)相互作用，不同大腦區(qū)域間必須協(xié)同工作以高效地處理和整合信息并開發(fā)大腦的高級功能。功能連接(functional connection,FC)可以測量大腦區(qū)域之間的連接以及這種連接的強度，多種方法可用于分析大腦功能連接，主要分為靜息態(tài)功能連接和任務態(tài)功能連接，F(xiàn)C的大小可用小波相位一致性(wavelet phase coherence，WPCO)表述。效率連接(effective connection,EC)指一個神經(jīng)系統(tǒng)在突觸或群體水平上施加于另一個神經(jīng)系統(tǒng)的影響，表示在大腦皮質(zhì)活動中，一個腦區(qū)對另一腦區(qū)的由肌活動產(chǎn)生的腦皮質(zhì)神經(jīng)血管相互作用，其主要作用為發(fā)現(xiàn)大腦區(qū)域之間的信息流，EC的大小可用相關強度(coupling strength，CS)表述。

高血壓患者特定區(qū)域的腦活動量顯著高于正常人群，Bu等[34]進行的一項基于特定腦氧合振蕩區(qū)域的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的肌源性活動區(qū)域的功能連接強度和效率連接強度都顯著降低，表明高血壓患者的功能連接受損，也表明高血壓導致該區(qū)的相位同步性降低以及大腦信息傳遞的效率降低，其機制可能由血流受阻、血管狹窄以及代謝障礙等因素所致，除此以外，高血壓患者的CS值在神經(jīng)源性活動區(qū)域也較正常人顯著降低，表明高血壓主要通過影響神經(jīng)源性活動介導局部腦組織中氧濃度的能力來損害腦網(wǎng)絡。

默認網(wǎng)絡(default mode network，DMN)是廣泛用于評估腦功能活動的網(wǎng)絡結(jié)構的方法，DMN在大腦處于靜息狀態(tài)時表現(xiàn)為活躍，在受到刺激時活動會被抑制。DMN與自我精神活動、情景記憶、認知功能等多種方面有關。Gu等[35]研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者的默認網(wǎng)絡子系統(tǒng)間存在分離的趨勢，另外，伴有認知障礙的高血壓患者的背內(nèi)側(cè)默認子網(wǎng)絡的連接增強，而背內(nèi)側(cè)子系統(tǒng)與認知功能減退具有相關性，表明高血壓對認知的損傷可能通過改變默認網(wǎng)絡的方式。

6 小結(jié)與展望

高血壓在多種結(jié)構及功能方面引起腦損傷，MRI在早期發(fā)現(xiàn)高血壓繼發(fā)性腦損傷上具有潛在價值，目前已成為隨訪患者病情變化的重要工具，但能否直接應用于臨床早期篩查仍需進一步的研究。雖然高血壓與腦萎縮、白質(zhì)病變、微出血、腦灌注、功能連接等腦結(jié)構與功能的具有顯著相關性，但高血壓類型、高血壓程度、持續(xù)時間及血壓變異性等對其的不同影響仍無定論，引起分歧的原因可能與樣本量大小不同，測量方法不一致等因素相關。定期監(jiān)測和治療對高血壓進行早期診斷、對于促進和維持大腦健康至關重要。未來可進一步從影像與病理生理機制相結(jié)合的方面探討高血壓對腦損傷的機制，作為臨床綜合評估患者病情的重要工具。近年來針對高血壓與腦結(jié)構及功能改變的研究大多只關注其中一點，卻鮮少研究各因素間的交互作用，且高血壓患者長期過度降壓引起的低血壓也可能導致腦結(jié)構功能的改變，進而引起認知功能改變。這也為頭部MRI在高血壓患者的研究中提供新的方向。