李婧婧 張巍

認(rèn)知障礙是一組以認(rèn)知缺陷為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，涉及許多腦部及軀體疾病。其中阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)及血管性癡呆(Vascular dementia，VaD)是兩種較為常見的腦部疾病類型。近年來，空氣污染物與包括AD在內(nèi)的多種認(rèn)知障礙疾病的關(guān)系日益受到關(guān)注。空氣污染物是一種復(fù)雜的混合物，包括懸浮的顆粒物質(zhì)(particulate matter， PM)、臭氧、硫氧化物、氮氧化物、揮發(fā)性有機(jī)化合物(如苯、甲苯和二甲苯)和金屬(如鉛、錳、釩和鐵)等，其常見的來源是化石燃料的燃燒和工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)過程?？諝馕廴九c呼吸及心血管系統(tǒng)疾病的關(guān)系已被充分證明，最近的研究表明空氣污染可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。本文將對(duì)空氣污染物與認(rèn)知障礙疾病的關(guān)系及其潛在機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 空氣污染物與認(rèn)知障礙疾病的關(guān)系

1.1 PMPM是由不同化學(xué)成分的液體和固體顆粒組成的混合物，目前將其中空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于2.5 μm的懸浮顆粒物定義為PM2.5。由于PM2.5顆粒細(xì)小，在大氣中停留的時(shí)間長，易于進(jìn)入肺部，對(duì)人體造成的危害較大。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類尸檢研究均表明PM暴露不僅會(huì)對(duì)大腦的血管造成破壞，還會(huì)通過循環(huán)或嗅覺神經(jīng)進(jìn)入大腦[1-2]，誘導(dǎo)AD的發(fā)生[3]，參與包括引起β淀粉樣蛋白(β amyloid，Aβ)42水平升高、tau的過度磷酸化，形成神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)炎性反應(yīng)等過程，促進(jìn)神經(jīng)元變性和死亡[2，4]。在Ailshire等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)研究中，研究對(duì)象為近14 000名50歲及50歲以上的美國成年人，研究結(jié)果表明每年暴露于PM2.5越高者，其認(rèn)知功能測試成績?cè)讲?，尤其是代表癡呆早期癥狀的情景記憶功能明顯受損。

1.2 交通相關(guān)空氣污染幾乎所有交通相關(guān)空氣污染，包括二氧化氮(nitrogen dioxide，NO2)、氮氧化物、黑炭或交通顆粒物質(zhì)等的暴露均與認(rèn)知障礙相關(guān)[6]。一項(xiàng)為期15年的前瞻性隊(duì)列研究評(píng)估了瑞典北部一個(gè)主要城市的居民長期暴露于交通相關(guān)的空氣污染物(主要是氮氧化物)與癡呆發(fā)病率之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，在基線1806名參與者中，191人在試驗(yàn)期間被診斷為AD，111人被診斷為VaD，且高水平暴露者比低水平暴露者癡呆的患病率更高，進(jìn)一步證實(shí)交通相關(guān)的空氣污染是AD與VaD重要的危險(xiǎn)因素之一[7]。

1.2.1NO2與一氧化碳(carbonic oxide，CO)：NO2和CO是交通相關(guān)空氣污染物的主要成分。有研究者對(duì)臺(tái)灣國民健康保險(xiǎn)研究資料庫的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，將NO2和CO劃分為4個(gè)濃度梯度，結(jié)果顯示隨著NO2和CO的暴露濃度的增加，患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。該研究結(jié)果表明兩種污染物可能以劑量依賴的方式增加了患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.2黑炭：黑炭是交通相關(guān)空氣污染的標(biāo)志之一。研究表明暴露于黑炭與老年男性認(rèn)知功能下降相關(guān)，黑炭濃度每增加1倍，研究對(duì)象簡易智力狀態(tài)檢查(Mini-mental State Examination，MMSE)量表得分≤25分的幾率即可增加1.3倍[9]。這提示交通相關(guān)空氣污染物與老年人認(rèn)知功能下降相關(guān)。

1.3 金屬關(guān)于金屬與認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系，現(xiàn)存的證據(jù)相對(duì)較少。目前的研究表明，長期暴露于鉛、錳、鋁等金屬環(huán)境污染物中會(huì)增加認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)。空氣污染物中的鉛主要來自含鉛垃圾的焚燒、含鉛汽油的燃燒以及工業(yè)排放。鉛的神經(jīng)毒性現(xiàn)已得到確證，成人流行病學(xué)研究顯示鉛的累積暴露與認(rèn)知功能的加速下降相關(guān)。此外，動(dòng)物模型研究還表明早期接觸鉛與晚發(fā)性AD之間存在因果關(guān)系[10]。一項(xiàng)針對(duì)居住在俄亥俄州兩個(gè)城鎮(zhèn)的成年人進(jìn)行的研究表明，工業(yè)來源的錳可對(duì)認(rèn)知功能造成損害，且暴露于錳與工作表現(xiàn)、視覺空間記憶和語言技能降低有相關(guān)性[11]。一項(xiàng)對(duì)法國西南部近4000名老年人的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，攝入鋁達(dá)1 mg/d會(huì)使患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[11]。

1.4 臭氧一項(xiàng)隊(duì)列研究納入臺(tái)灣95 690例年齡≥65歲在2001年—2010年新診斷的AD患者，探討AD與長期暴露于臭氧及PM2.5的關(guān)系[12]，結(jié)果表明長期暴露于高于美國環(huán)保署現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的臭氧和PM2.5會(huì)增加罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 有機(jī)溶劑甲苯是目前最為常見的有機(jī)溶劑之一?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)暴露于甲苯與記憶障礙、抑郁和頻繁的頭痛有關(guān)[13]。然而，目前并沒有報(bào)道表明，長期暴露于油墨、染料、油漆等其他富含有機(jī)溶劑的環(huán)境中會(huì)影響認(rèn)知障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

需指出的是，多種空氣污染物成分可為同一來源，甚至彼此之間存在化學(xué)反應(yīng)，這些污染物的水平通常在空間和時(shí)間上相互關(guān)聯(lián)相互影響，因而很難從生物學(xué)角度解釋每種污染物的獨(dú)立影響。

2 空氣污染與認(rèn)知障礙的神經(jīng)影像學(xué)研究

神經(jīng)影像學(xué)在一定程度上有助于深入了解認(rèn)知障礙潛在的病理過程。長期暴露于空氣污染可能對(duì)于認(rèn)知相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生。這些變化可以通過不同的磁共振成像(magnetic resonance imaging， MRI)技術(shù)進(jìn)行檢測。

2.1 灰質(zhì)在老年人群中進(jìn)行的關(guān)于區(qū)域腦容量的研究均未發(fā)現(xiàn)暴露于空氣污染物與皮質(zhì)下腦結(jié)構(gòu)(如海馬、杏仁核和基底核)的容量之間存在顯著關(guān)聯(lián)[14]，但集中在灰質(zhì)方面的研究卻得出不同結(jié)果。在女性健康計(jì)劃記憶研究(the Women’s Health Initiative Memory Study，WHIMS)中，所收集的1365名長期暴露于PM(平均3年)的老年婦女(年齡71～89歲)的頭顱MRI數(shù)據(jù)，通過全腦基于體素的形態(tài)學(xué)分析顯示，暴露于PM2.5與背外側(cè)和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)體積縮小相關(guān)，這些區(qū)域與較高級(jí)的認(rèn)知功能相關(guān)，如工作記憶、情景記憶和執(zhí)行功能[15]。該研究結(jié)果提示長期接觸PM2.5可能加速老年婦女灰質(zhì)的喪失，而較低的灰質(zhì)體積則反映了神經(jīng)元的皺縮以及突觸棘、樹突分支、突觸數(shù)量的減少，這些改變均將嚴(yán)重影響認(rèn)知功能。

2.2 白質(zhì)現(xiàn)有研究結(jié)果一致表明，空氣污染物可使腦白質(zhì)體積縮小。WHIMS研究結(jié)果顯示，與接觸PM較少的女性相比，在PM水平較高的區(qū)域生活至少6～7年的參與者腦白質(zhì)體積更小，且PM對(duì)白質(zhì)體積的影響主要集中在額葉、頂葉和顳葉，具有區(qū)域性分布特點(diǎn)[15]。白質(zhì)體積減小反映了少突膠質(zhì)細(xì)胞和/或髓鞘的損傷，這些改變均與認(rèn)知功能減退有關(guān)。此外，白質(zhì)體積縮小可能使大腦的總?cè)萘恳部s小，這是年齡相關(guān)腦萎縮的一個(gè)標(biāo)志[15]。

2.3 小血管病變有證據(jù)表明，包括梗死、白質(zhì)病變、微出血在內(nèi)的腦小動(dòng)脈、小靜脈的病理改變?cè)诶夏耆巳褐泻艹Ｒ?，并很可能與老年人的認(rèn)知功能較差相關(guān)。一項(xiàng)納入236例認(rèn)知障礙患者的臨床研究探討了居民與主干道路的距離以及PM2.5年平均水平與腦實(shí)質(zhì)分?jǐn)?shù)、白質(zhì)高強(qiáng)度體積和大腦微出血之間的關(guān)系，結(jié)果并沒有觀察到兩者之間的聯(lián)系模式[16]。但在后續(xù)的研究中，納入1011名居住在新英格蘭地區(qū)的60歲以上的健康受試者，探討長期暴露于PM2.5與大腦總?cè)萘?、海馬體積、白質(zhì)高強(qiáng)度體積和隱源性腦梗死之間的關(guān)系，結(jié)果表明長期暴露于PM2.5與較低的大腦總?cè)萘亢透嗟碾[源性腦梗死相關(guān)[17]。

3 空氣污染物造成腦損害的途徑

目前尸檢結(jié)果已經(jīng)確認(rèn)了人腦中存在PM[18]，提示空氣污染物可能直接損害腦組織。此外，空氣污染物可能通過引起心腦血管、肺及免疫系統(tǒng)的改變，繼而產(chǎn)生循環(huán)系統(tǒng)炎性介質(zhì)，間接損害腦組織[17-18]。現(xiàn)有研究表明，空氣污染物可能通過以下途徑進(jìn)入腦組織并造成損害。

3.1 呼吸道空氣污染物可能沉積于氣道及肺泡表面，被巨噬細(xì)胞吞噬并進(jìn)入間質(zhì)，從而從呼吸道轉(zhuǎn)移到大腦?？扇苄猿煞趾头浅Ｐ〉念w粒也可通過呼吸道表面直接吸收進(jìn)入體循環(huán)[19]，進(jìn)而通過受損的血腦屏障等結(jié)構(gòu)進(jìn)入腦組織造成損害。

空氣污染物還可以通過鼻腔嗅上皮直接運(yùn)輸部分吸入的物質(zhì)，空氣污染物經(jīng)鼻黏膜、嗅神經(jīng)進(jìn)入嗅球，進(jìn)一步在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布于海馬等部位[1]。

3.2 血腦屏障空氣污染物可能通過損傷腦血管內(nèi)皮細(xì)胞從而改變血腦屏障的通透性，進(jìn)而通過受損的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此外，在血腦屏障被破壞的情況下，循環(huán)系統(tǒng)炎性介質(zhì)也更容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而對(duì)大腦產(chǎn)生影響。

3.3 胃腸道胃腸道是腦-腸軸一部分?？諝馕廴疚镆部梢酝ㄟ^胃腸道中的感覺傳入信號(hào)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)溝通。較大的PM顆粒不能進(jìn)入肺部，而是通過吞咽進(jìn)入胃腸道。位于腸道的迷走神經(jīng)背側(cè)核的感覺傳入通路可直接與腦干神經(jīng)元溝通，從而對(duì)大腦功能產(chǎn)生影響[2]。

4 空氣污染與認(rèn)知障礙關(guān)系的機(jī)制

4.1 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激被認(rèn)為是空氣污染物對(duì)心腦血管和呼吸系統(tǒng)造成損害的主要潛在機(jī)制[20-21]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)因?yàn)槠渚哂懈叽x需求、高能量消耗、廣泛分布的軸突和樹突狀網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞脂質(zhì)和蛋白質(zhì)含量高且缺乏抗氧化防御機(jī)制，因此在一定程度上易受氧化應(yīng)激作用的損傷[22]?？諝馕廴疚锬墚a(chǎn)生活性氧，消耗內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，改變線粒體功能，對(duì)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和DNA產(chǎn)生氧化損傷[23]。已有研究表明，在AD特征性的神經(jīng)病理改變神經(jīng)炎性斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)中發(fā)現(xiàn)了氧化應(yīng)激產(chǎn)物增加的證據(jù)[24]。

4.2 神經(jīng)免疫炎性反應(yīng)小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦固有的免疫細(xì)胞，是神經(jīng)免疫炎性反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，其可產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α、前列腺素E2、干擾素-γ和包括過氧化氫、超氧化物和過(氧化)亞硝酸鹽等活性氧(ROS)類物質(zhì)[25]。小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活及慢性活性狀態(tài)均會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，參與神經(jīng)元損傷的始動(dòng)及放大過程[26]?，F(xiàn)有尸檢研究已證實(shí)AD患者腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活[2]，提示神經(jīng)免疫炎性反應(yīng)可能參與了AD的發(fā)病過程。

4.3 腦血流的改變空氣污染物可通過上述氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致血管壁的ROS產(chǎn)生增多，一氧化氮(NO)是主要的血管舒張因子，ROS可通過改變作為NO的生物利用度或其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程等多種途徑直接改變血管功能或引起血管張力的改變，從而導(dǎo)致血管舒張功能障礙，使相應(yīng)區(qū)域腦血供減少。某些認(rèn)知領(lǐng)域損害可用認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)更易受到環(huán)境污染物的影響而出現(xiàn)腦血流減少進(jìn)而引起相應(yīng)區(qū)域腦供血及供氧不足來解釋[27]。

4.4 AD生物標(biāo)記物的變化Aβ42及過度磷酸化的tau分別是AD標(biāo)志物-神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要成分，神經(jīng)病理學(xué)分析顯示生活在高污染環(huán)境中的人類尸檢腦組織中Aβ42及tau的表達(dá)增加。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也支持上述發(fā)現(xiàn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠吸入柴油機(jī)尾氣6個(gè)月后，腦組織中可檢測到Aβ42和tau水平明顯升高[28]。一項(xiàng)來自墨西哥的研究探討了柴油機(jī)尾氣對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，該研究中將終生暴露于嚴(yán)重的空氣污染物的居民(暴露組)和空氣污染水平較低的小城鎮(zhèn)居民(對(duì)照組)的腦組織樣本中Aβ42水平進(jìn)行比較，結(jié)果表明暴露組神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中Aβ42積聚均明顯增加[29]。

綜上所述，臨床、影像學(xué)及分子生物學(xué)的研究均表明，多種空氣污染物與包括AD在內(nèi)的認(rèn)知障礙性疾病的發(fā)生與進(jìn)展存在相關(guān)性，并可引起腦灰質(zhì)、白質(zhì)及大腦總?cè)萘康母淖儯茰y空氣污染物通過神經(jīng)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、腦血流改變及神經(jīng)病理蛋白表達(dá)等多種途徑導(dǎo)致認(rèn)知障礙。然而，目前關(guān)于空氣污染與認(rèn)知障礙的研究主要集中在流行病學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及尸檢，均未直接、動(dòng)態(tài)地反映認(rèn)知障礙患者腦內(nèi)相關(guān)機(jī)制的發(fā)生及進(jìn)展過程，相關(guān)領(lǐng)域仍需深入研究。