周雪嬌 王建 徐祖才

腦出血(intracranial hemorrhage，ICH)是臨床上常見的腦血管疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率和高病死率等特點。由于ICH破壞了正常的腦組織結(jié)構(gòu)，對危重癥而言，血腫清除可有效減輕腦組織結(jié)構(gòu)損傷，因此、外科手術(shù)是ICH的主要治療方法之一。ICH的外科手術(shù)治療又分為傳統(tǒng)的開顱手術(shù)和立體定向微創(chuàng)治療[1]。癲癇是神經(jīng)科常見疾病和癥狀，其機制尚不清楚，目前認(rèn)為神經(jīng)遞質(zhì)失衡、離子通道異常，線粒體功能障礙以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞受損等有因素關(guān)，無論何種起因，最終均導(dǎo)致腦部神經(jīng)元興奮性異常及異常同步化放電[2]。ICH術(shù)后癲癇是在ICH的基礎(chǔ)上，遭受手術(shù)的二次損傷后，引起腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電導(dǎo)致的臨床綜合征。ICH及手術(shù)創(chuàng)傷可破壞腦組織和血管，引起腦部缺血缺氧以及自由基的堆積，使得神經(jīng)元出現(xiàn)變性或壞死，小膠質(zhì)細(xì)胞增殖等因素有關(guān)[3]。作為ICH術(shù)后的常見并發(fā)癥之一，臨床上需深入了解ICH術(shù)后癲癇的發(fā)生及其診療特點，以便對該病能合理規(guī)范的診治，改善患者的預(yù)后及生存質(zhì)量?；谏鲜鲈?，本文對ICH術(shù)后癲癇的新進展，包括流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等進行綜述。

1 流行病學(xué)

ICH是神經(jīng)科常見病，在全部腦卒中中的發(fā)病率僅次于缺血性卒中。據(jù)統(tǒng)計，全球ICH的患病率在亞洲國家占所有腦卒中患者的25%～55%，歐美國家ICH僅占所有腦卒中患者的10%～15%[4]。全球癲癇的患病率約為0.5%～0.7%，我國約有近1000萬患者，且有增加的趨勢，約10%的人一生中會出現(xiàn)癲癇發(fā)作[5-6]。腦卒中是老年人癲癇發(fā)作最常見的病因，占所有癲癇發(fā)作的39%～45%(ICH約占其中的63%)[7]。癲癇作為ICH開顱或微創(chuàng)手術(shù)后的常見并發(fā)癥之一，其發(fā)生率平均為11.87%，最高可達42.00%[4-6，8]。然而，國內(nèi)有研究報道，ICH開顱手術(shù)后的癲癇發(fā)生率約為21.9%，微創(chuàng)手術(shù)后的癲癇發(fā)生率約為10.0%[9]。

2 發(fā)病機制

癲癇的發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚不完全清楚，多認(rèn)為與遺傳、谷氨酸及γ-氨基丁酸(GABA)神經(jīng)遞質(zhì)失衡、離子通道功能紊亂以及線粒體功能障礙等有關(guān)。上述復(fù)雜病因最終均導(dǎo)致腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電引起癲癇發(fā)作。ICH術(shù)后癲癇的確切發(fā)生機制尚不清楚，目前認(rèn)為可能與以下因素有關(guān)：(1)ICH后，血液代謝產(chǎn)物(如含鐵血黃素)對大腦皮層的刺激、誘發(fā)神經(jīng)元興奮性異常；腦出血導(dǎo)致血管痙攣、腦血管流量減少及腦組織灌注不足，神經(jīng)遞質(zhì)紊亂及電解質(zhì)紊亂，直接壓迫或破壞腦組織、導(dǎo)致腦組織結(jié)構(gòu)改變。(2)手術(shù)創(chuàng)傷后，引起大腦皮層神經(jīng)元興奮性異常等原因有關(guān)[10]。國內(nèi)有文獻報道，血腫體積，血腫位置，手術(shù)方式，術(shù)后再出血以及術(shù)前血清炎性因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平升高均可能是影響ICH術(shù)后癲癇發(fā)作的獨立因素[11]。

目前研究顯示，ICH傳統(tǒng)開顱手術(shù)與微創(chuàng)手術(shù)引起癲癇發(fā)作的機制可能也有所不同。傳統(tǒng)開顱手術(shù)后癲癇的機制可能與以下幾方面有關(guān)：(1)術(shù)后顱內(nèi)血管損傷滲出的血液成分或壞死組織所產(chǎn)生的自由基等各種病理因素導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞電生理學(xué)改變[12]；(2)術(shù)后血液循環(huán)變化造成大腦局部缺血缺氧引起腦組織及細(xì)胞破壞或變性[12-13]；(3)手術(shù)侵入性操作引起的腦部結(jié)構(gòu)性改變，如神經(jīng)纖維束斷裂、血管破裂、小膠質(zhì)細(xì)胞增生與瘢痕形成等，使得異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成，導(dǎo)致癲癇發(fā)作[12]；(4)手術(shù)對大腦皮質(zhì)的損傷，使得神經(jīng)細(xì)胞興奮性增加[14]；(5)部分患者未能及時進行缺如顱骨的修補，導(dǎo)致腦組織二次損傷，誘發(fā)癲癇發(fā)作[14-15]。微創(chuàng)手術(shù)后繼發(fā)癲癇的機制可能有：(1)機械刺激引起應(yīng)激反應(yīng)，使得腦內(nèi)GABA濃度下降，誘發(fā)癲癇[16-17]；(2)術(shù)中沖洗對腦血管產(chǎn)生刺激作用，誘發(fā)腦血管痙攣，使得細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降，導(dǎo)致癲癇發(fā)作[18]；(3)穿刺針對大腦皮質(zhì)的直接損傷作用，使得膠質(zhì)細(xì)胞增生，瘢痕形成，導(dǎo)致癲癇發(fā)作[19]。

3 臨床表現(xiàn)

ICH術(shù)后癲癇發(fā)作分類，目前仍參考Jennett[20]關(guān)于首次癲癇發(fā)作的時間分類進行，分為即刻型(術(shù)后數(shù)小時內(nèi)發(fā)作)、早發(fā)型(術(shù)后7 d內(nèi)發(fā)作)、遲發(fā)型(術(shù)后7 d后發(fā)作)和癲癇持續(xù)狀態(tài)[21]。早發(fā)型以24 h以內(nèi)發(fā)作多見，遲發(fā)型以術(shù)后數(shù)月到數(shù)年內(nèi)發(fā)作多見[20，22]。ICH術(shù)后癲癇的臨床表現(xiàn)不盡相同，與其他原因引發(fā)的癲癇無明顯特異性，可表現(xiàn)為局灶性發(fā)作或全面性發(fā)作等。其臨床表現(xiàn)主要與出血及手術(shù)部位有關(guān)，如頂葉術(shù)后多發(fā)生局灶性發(fā)作，顳葉術(shù)后多以精神運動性發(fā)作為主，額葉術(shù)后常表現(xiàn)為全面性發(fā)作。即刻型和早發(fā)型多以局灶性發(fā)作多見，遲發(fā)型則以全面性發(fā)作多見，癲癇持續(xù)狀態(tài)少見，部分患者可出現(xiàn)視幻覺、失認(rèn)以及意識障礙等為主要臨床表現(xiàn)[7]。

4 臨床診斷與鑒別診斷

4.1 臨床診斷目前尚沒有ICH術(shù)后癲癇的獨立診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷首先參照2014年ILAE對癲癇的實用性診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]確定臨床發(fā)作是否為癲癇發(fā)作以及屬于哪種癲癇發(fā)作類型，符合以下兩種情況即可明確ICH術(shù)后癲癇診斷：(1)ICH術(shù)后，間隔24 h出現(xiàn)兩次及以上的非誘發(fā)性(或反射性)癲癇發(fā)作；(2)ICH術(shù)后7 d后，出現(xiàn)非誘發(fā)性(或反射性)癲癇發(fā)作1次，在發(fā)作間期腦電圖出現(xiàn)癲癇樣放電。(3)應(yīng)除外以下情況：既往有癲癇病史者(病因可能是結(jié)構(gòu)性、遺傳性、代謝性、感染性、免疫性或是其他原因)，尤其是本次ICH后癲癇者，在ICH術(shù)后再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，則ICH手術(shù)可能是其復(fù)發(fā)的誘因，這些情況不能考慮為ICH術(shù)后癲癇。

4.2 鑒別診斷ICH術(shù)后癲癇主要與以下兩種鑒別：(1)心因性發(fā)作，因ICH及其后續(xù)手術(shù)的雙重打擊，可由心理因素出現(xiàn)發(fā)作性癥狀，其發(fā)作時間相對較長，且發(fā)作時表現(xiàn)多樣，缺乏刻板性，發(fā)作期腦電圖可進行鑒別；(2)暈厥，因手術(shù)創(chuàng)傷以及術(shù)后臥床時間較長，尤其在突然體位改變時，可出現(xiàn)暈厥發(fā)作，主要表現(xiàn)為發(fā)作性意識喪失及姿勢性失張力，其更多地表現(xiàn)為面色蒼白、周身無力等“缺失”癥狀，必要時，腦電圖檢查可鑒別。

5 治療

ICH術(shù)后癲癇的治療的目的是最大程度地控制發(fā)作，改善患者生活質(zhì)量，其主要治療方法有針對ICH及其手術(shù)后的病因及誘因防治、基礎(chǔ)疾病的治療、抗癲閑藥物(AEDs)治療、手術(shù)及其他治療。

5.1 ICH術(shù)后癲癇可能誘因的防治ICH手術(shù)患者，在其手術(shù)前及手術(shù)后均應(yīng)關(guān)注患者的情緒、精神狀態(tài)及睡眠情況，尤其是病灶位于額顳區(qū)，易出現(xiàn)精神癥狀而躁動不安，不利于術(shù)區(qū)的恢復(fù)，故應(yīng)及時鎮(zhèn)靜或抗精神癥狀的藥物治療；此外，ICH圍手術(shù)期，患者也可出現(xiàn)睡眠不佳，而睡眠障礙可促發(fā)ICH術(shù)后癲癇，故對該患者應(yīng)予以改善睡眠的藥物治療。

5.2 ICH術(shù)后癲癇相關(guān)的基礎(chǔ)疾病治療ICH的常見病因是高血壓，故ICH術(shù)后癲癇患者，應(yīng)積極監(jiān)控血壓；此外，還應(yīng)改良生活習(xí)慣(戒煙戒酒、控制體重等)，并對高血脂、糖尿病、高同型半胱氨酸及心血管系統(tǒng)疾病等腦血管病的危險因素加以監(jiān)控，以避免其再次發(fā)生腦出血。

5.3 ICH術(shù)后癲癇的治療其治療措施主要有藥物治療，對藥物難治性癲癇者，可選擇外科病灶切除手術(shù)、神經(jīng)調(diào)控術(shù)或是生酮飲食等。

5.3.1藥物治療：藥物治療是絕大多數(shù)病因所致癲癇的主要治療方法，且應(yīng)遵循AEDs的基本治療原則，然而，相對其他病因的癲癇而言，ICH術(shù)后癲癇的藥物治療應(yīng)在以下幾點加以注意：

首先，對ICH后出現(xiàn)癲癇發(fā)作者，參考顱腦疾病手術(shù)后AEDs應(yīng)用的專家共識以及國內(nèi)外不同病因后癲癇診療建議。術(shù)后24 h內(nèi)的單次癲癇發(fā)作或術(shù)后無發(fā)作者，是否給予預(yù)防性AEDs治療，尚存爭議[24-27]。美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會相關(guān)指南指出，預(yù)防性使用AEDs并不能降低ICH術(shù)后癲癇的發(fā)生率，然而，對于某些特殊情況的ICH，在其圍手術(shù)期，國內(nèi)專家給出了明確建議，在以下情況可以考慮預(yù)防性AEDs以減少ICH術(shù)后癲癇的發(fā)生：近皮層的血腫形成；因術(shù)中損傷引流靜脈或皮層供血動脈，預(yù)期會致腦水腫或皮層梗死；以及既往有癲癇發(fā)作病史，血腫位于腦實質(zhì)者[24，28-29]。然而，一旦ICH術(shù)后出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，均應(yīng)積極按照相關(guān)指南處理[30]。

此外，還應(yīng)關(guān)注ICH術(shù)后癲癇的藥物選擇，這與ICH術(shù)后癲癇患者的年齡(尤其是老年患者)和其基礎(chǔ)疾病的用藥情況有關(guān)，需評估藥物副作用、藥物間的相互作用以及患者的身體耐受程度和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)狀況來綜合考慮，若情況允許，則通常可選用新型抗癲癇藥物。

最后，還應(yīng)注意ICH術(shù)后癲癇的藥物減停，一般而言，如無發(fā)作時間持續(xù)2～3年，經(jīng)腦電圖評估，在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下，可考慮逐漸減停藥物，減停時間持續(xù)6～12個月[13]。然而，ICH術(shù)后癲癇患者，如與其他結(jié)構(gòu)性病變的病因所致癲癇者相同，因其腦內(nèi)結(jié)構(gòu)病灶明確，病理基礎(chǔ)穩(wěn)定，減停藥物應(yīng)更加謹(jǐn)慎，在定期追問發(fā)作情況的同時，還應(yīng)動態(tài)觀察腦電圖情況，一旦出現(xiàn)臨床發(fā)作或是腦電圖放電，則應(yīng)恢復(fù)AEDs治療。

5.3.2針對ICH術(shù)后癲癇的手術(shù)治療及其他非藥物治療：對于發(fā)作控制不佳的患者，在嘗試調(diào)整AEDs治療方案后，藥物治療仍然難以控制的藥物難治性癲癇患者，則應(yīng)啟動術(shù)前評估，以精準(zhǔn)定位致癇灶，提高手術(shù)療效[31]。而對ICH術(shù)后癲癇而言，首先應(yīng)評估患者是否能承受ICH手術(shù)后的二次手術(shù)，如可以手術(shù)，則術(shù)前致癇灶的準(zhǔn)確定位也很重要，尤其對于致癇灶位于原ICH術(shù)區(qū)者，這樣既可提高抗癲癇療效，也可最大程度地減少對患者的腦損傷。然而，如果術(shù)前評估及深部腦電監(jiān)測仍然不能明確致癇灶時，則應(yīng)與家屬充分溝通后，可考慮行姑息性手術(shù)(軟膜下橫切術(shù)、半球切除術(shù))、神經(jīng)調(diào)控技術(shù)(迷走神經(jīng)刺激術(shù))和生酮飲食等，或是多種方式聯(lián)合治療，以提高癲癇發(fā)作的臨床控制[32]。

綜上所述，ICH術(shù)后癲癇是常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，應(yīng)及時診斷和治療，然而，因其具ICH及其手術(shù)雙重病因?qū)W特點，使得腦內(nèi)結(jié)構(gòu)性病理基礎(chǔ)長久而穩(wěn)定地存在，在合理選擇AEDs，長期規(guī)律進行治療后，即使臨床發(fā)作控制，減停后復(fù)發(fā)風(fēng)險仍高；而對藥物難治性患者，則應(yīng)及時進行術(shù)前評估，選擇適當(dāng)?shù)姆撬幬镏委?，以最大程度提高患者的生活質(zhì)量及改善預(yù)后。