董會(huì)卿

神經(jīng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurologic syndromes，PNS)是一組與惡性腫瘤相關(guān)，非代謝感染、退行性、轉(zhuǎn)移性或醫(yī)源性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病受累的疾病。經(jīng)典的PNS包括了腦脊髓炎、邊緣性腦炎(limbic encephalitis， LE)、亞急性小腦變性、感覺(jué)神經(jīng)病、Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS)、皮肌炎等[1]。目前認(rèn)為，部分PNS發(fā)生與腫瘤神經(jīng)元抗體相關(guān)，其病程特征通常是亞急性起病、進(jìn)行性進(jìn)展之后病情趨于穩(wěn)定。少數(shù)PNS病例可在原發(fā)性PNS后出現(xiàn)第二個(gè)PNS。PNS最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤包括了小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)、卵巢癌、乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胸腺瘤和淋巴瘤。PNS的癥狀通常出現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤之前，因而易導(dǎo)致誤診。診斷PNS對(duì)于早期干預(yù)原發(fā)性疾病，穩(wěn)定和改善癥狀尤為關(guān)鍵。

目前普遍認(rèn)為PNS發(fā)病是由免疫介導(dǎo)的，原發(fā)性系統(tǒng)腫瘤表達(dá)了正常情況下僅表達(dá)于神經(jīng)元的蛋白，機(jī)體免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗神經(jīng)元抗體，從而導(dǎo)致臨床癥狀；這些抗體可以在血清和腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中檢測(cè)到。上述抗體可以作為識(shí)別PNS原發(fā)性腫瘤的生物標(biāo)記物，有助于診斷特定類(lèi)型的腫瘤。自身免疫的遺傳易感性和/或前驅(qū)病毒感染可能對(duì)PNS發(fā)病有一定影響。然而，目前在一定比例病例中仍不能明確PNS的發(fā)病機(jī)制。

本文按照中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system， CNS)、脊髓、周?chē)窠?jīng)、神經(jīng)肌肉接頭和肌肉等受累解剖部位，綜合PNS疾病譜各相關(guān)疾病的研究現(xiàn)狀，對(duì)PNS的臨床特征(包括影像學(xué)特征)和相關(guān)抗體等的臨床意義及其相互聯(lián)系進(jìn)行探討，希望對(duì)臨床診治PNS有所幫助。

1 副腫瘤性小腦變性(paraneoplastic cerebellar degeneration， PCD)

1.1 臨床特征PCD是最常見(jiàn)的CNS副腫瘤性神經(jīng)綜合征，其特征性表現(xiàn)是亞急性起病的軀干和肢體共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼震。約40%患者以非對(duì)稱(chēng)性的共濟(jì)失調(diào)起病，隨著疾病的進(jìn)展發(fā)展為對(duì)稱(chēng)性受累[2]。通常數(shù)周內(nèi)進(jìn)展為全小腦受累，個(gè)別情況下進(jìn)展更快。在疾病的早期，CSF檢查可提示炎性反應(yīng)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、蛋白質(zhì)增加和鞘內(nèi)合成IgG升高)，但神經(jīng)影像學(xué)檢查正常；數(shù)月至數(shù)年后的晚期神經(jīng)影像學(xué)檢查常提示彌漫性小腦萎縮[3]。

1.2 相關(guān)抗體約60%的PCD與腫瘤神經(jīng)元抗體相關(guān)，少數(shù)病例與電壓門(mén)控性鈣離子通道(voltage-gated calcium channels，VGCC)抗體相關(guān)。最常見(jiàn)的腫瘤神經(jīng)元抗體為Yo、Hu、VGCC和VL2 /CRMP5抗體，Tr抗體較少見(jiàn)。Yo抗體陽(yáng)性的PCD患者生存期明顯長(zhǎng)于Hu抗體陽(yáng)性患者(中位數(shù)分別是13個(gè)月和7個(gè)月)[4]。Yo抗體與乳腺癌或卵巢癌相關(guān)，Tr抗體與淋巴瘤相關(guān)[5]。

PCD相關(guān)抗體譜在臨床研究中不斷得到擴(kuò)展。有研究者在2例合并PCD的黑色素瘤/卵巢癌病例中發(fā)現(xiàn)了浦肯野細(xì)胞蛋白抗體和碳酸酐酶相關(guān)蛋白(carbonic anhydrase-relatedprotein，CARP)Ⅷ抗體，其PCD發(fā)作與腫瘤復(fù)發(fā)同時(shí)出現(xiàn)；在2例PCD患者中發(fā)現(xiàn)了抗蛋白激酶Cγ(protein kinase Cγ，PKCγ)抗體，其中1例合并非SCLC，另1例合并肝膽管腺癌；在26例PCD合并卵巢癌患者中發(fā)現(xiàn)抗RhoGTP酶活化蛋白 26(anti-RhoGTPase-activating protein 26，ARHGAP26)抗體陽(yáng)性[4， 6-7]。近年來(lái)抗體譜進(jìn)一步擴(kuò)展。研究發(fā)現(xiàn)，2例合并肺腺癌的PCD患者CSF中抗三重基序(tripartite motif-containing，TRIM)蛋白9和67自身抗體陽(yáng)性[8]，其臨床表現(xiàn)均為亞急性重度小腦性共濟(jì)失調(diào)，且免疫調(diào)節(jié)治療和腫瘤治療無(wú)法緩解小腦癥狀；1例老老齡合并彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的PCD患者抗ZIC4自身抗體呈陽(yáng)性，其PCD病程特點(diǎn)為隱襲起病、緩慢進(jìn)展[9]；1例合并SCLC的PCD老年女性患者CV2/CRMP5及抗titin抗體均陽(yáng)性，除PCD外，該患者還出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)病的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[10]。

特異性抗體與癌癥類(lèi)型和神經(jīng)系統(tǒng)綜合征之間存在密切聯(lián)系。Yo抗體與乳腺癌或卵巢癌相關(guān)，Tr抗體與淋巴瘤相關(guān)[5]。卵巢癌或乳腺癌合并Yo抗體或霍奇金淋巴瘤合并Tr/DNER抗體的患者，小腦綜合征相對(duì)孤立。PCD并發(fā)卵巢癌或乳腺癌，或合并Ri抗體和SCLC時(shí)，可伴有眼震或其他眼肌運(yùn)動(dòng)障礙；也可能發(fā)生喉痙攣。PCD患者合并SCLC及Hu抗體，常合并彌漫性腦脊髓炎。PCD合并SCLC可能發(fā)展為L(zhǎng)EMS，這些患者常伴有VGCC抗體陽(yáng)性，但在一些不伴有腫瘤的小腦變性病例中也發(fā)現(xiàn)了VGCC抗體[11]，臨床應(yīng)注意鑒別。SOX-1抗體有助于識(shí)別PCD相關(guān)的隱匿性SCLC，該抗體對(duì)SCLC的特異性為100%，靈敏度為49%[12]。

然而，近40%的PCD患者抗體檢測(cè)結(jié)果是陰性的。臨床上，急性或亞急性起病的病程特點(diǎn)可作為PCD與慢性退行性疾病鑒別的依據(jù)；CSF和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)有助于PCD與軟腦膜病變鑒別。同時(shí)，還應(yīng)考慮與維生素缺乏和藥物毒性(如苯妥英、阿拉伯糖苷C)所致的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征進(jìn)行鑒別診斷。一項(xiàng)臨床研究分析了180例血清抗體陽(yáng)性和39例血清抗體陰性PCD患者的臨床特征，兩組患者臨床特征相似，但原發(fā)性腫瘤譜不同，其中血清抗體陰性女性患者中淋巴瘤患病率較高而婦科腫瘤患病率較低；男性患者中，血清抗體陰性患者的非SCLC和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的患病率高于血清抗體陽(yáng)性者[13]。

1.3 治療及轉(zhuǎn)歸PCD通常對(duì)治療反應(yīng)(包括腫瘤定向治療和免疫治療)欠佳，這可能與早期T細(xì)胞介導(dǎo)的不可逆性小腦浦肯野細(xì)胞損傷有關(guān)。盡管Hu或Tr抗體陽(yáng)性的PCD患者較Yo抗體陽(yáng)性PCD的殘疾風(fēng)險(xiǎn)更低，但大多數(shù)患者會(huì)進(jìn)展為依靠輪椅活動(dòng)。強(qiáng)化住院康復(fù)訓(xùn)練對(duì)功能恢復(fù)具有一定作用。

2 LE

2.1 LELE通常指與腫瘤抗神經(jīng)元抗體(如Hu抗體)和細(xì)胞表面抗體〔α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR)〕相關(guān)的LE，其他LE稱(chēng)為特發(fā)性的LE[14]。LE的臨床特征是亞急性起病的短期記憶喪失、癲癇發(fā)作、易怒、抑郁和認(rèn)知能力下降。LE的臨床特征、相關(guān)的腫瘤和臨床轉(zhuǎn)歸取決于免疫反應(yīng)類(lèi)型(細(xì)胞免疫或體液免疫)。SCLC患者的Hu抗體陽(yáng)性時(shí)，LE很少是孤立存在的，通常合并彌漫性和多灶性腦脊髓炎。CV2/CRMP5抗體陽(yáng)性的LE通常合并感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、小腦性共濟(jì)失調(diào)、舞蹈病、葡萄膜炎和視神經(jīng)炎。Ma2抗體最常見(jiàn)于與睪丸生殖細(xì)胞腫瘤相關(guān)的LE，且合并下丘腦和腦干功能障礙的青年男性。此類(lèi)LE綜合征由細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)，因此對(duì)治療反應(yīng)差。Ma2抗體陽(yáng)性的LE患者中，約30%可通過(guò)腫瘤定向治療和免疫療法得到改善[15]。

2.2 細(xì)胞表面抗體相關(guān)LE綜合征此類(lèi)綜合征具有一定特殊性，除LE的臨床癥狀外，每一種疾病均具有特征性表現(xiàn)。例如，AMPAR相關(guān)性L(fǎng)E具有明顯的精神癥狀，其中64%與副腫瘤有關(guān)。富含亮氨酸的失活神經(jīng)膠質(zhì)瘤-1(leucine rich glioma inactivated-1，LGI1)相關(guān)的LE通常與低鈉血癥有關(guān)，但僅不足10%的病例是副腫瘤性的。γ-氨基丁酸-B(in contrast gamma-aminobutyric acid-B，GABA-B)相關(guān)的LE通常早期伴有嚴(yán)重的癲癇發(fā)作，其中約半數(shù)是與副腫瘤相關(guān)的[16]。LE合并周?chē)窠?jīng)過(guò)度興奮(Morvan綜合征)，是以神經(jīng)性肌強(qiáng)直、精神癥狀、自主神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)性疼痛為特征的腦炎。伴Morvan綜合征LE患者通常接觸素相關(guān)蛋白2(contactin-associated protein 2 ，CASPR2)抗體陽(yáng)性。CASPR2是CNS和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)髓鞘包裹的軸突表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白，為VGCC復(fù)合物蛋白。這些患者中約40%合并胸腺瘤。這類(lèi)患者對(duì)免疫治療反應(yīng)不佳，其原因目前尚不清楚[17]。

3 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎(anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)

3.1 臨床特征抗NMDAR腦炎是與細(xì)胞表面抗原抗體相關(guān)的最常見(jiàn)腦炎。抗NMDAR腦炎主要表現(xiàn)為精神癥狀，如記憶力減退、認(rèn)知障礙、精神病、癲癇發(fā)作、異常運(yùn)動(dòng)或昏迷。該病主要患病人群是年輕女性和兒童。約50%患者有前驅(qū)癥狀，包括發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐和上消化道癥狀?？筃MDAR腦炎以行為改變、記憶減退和精神癥狀起病為特征，之后常進(jìn)展為重復(fù)性眼-口-舌運(yùn)動(dòng)障礙、假性節(jié)律性手臂和腿部異常運(yùn)動(dòng)、舞蹈手足徐動(dòng)癥、動(dòng)眼危象、角弓反張、肌張力障礙和全身強(qiáng)直，上述癥狀通常伴有進(jìn)行性意識(shí)喪失(60%～70%)和自主神經(jīng)功能障礙(50%)。由于通氣不足和昏迷，患者通常需要重癥監(jiān)護(hù)。癲癇可發(fā)生在疾病過(guò)程中的任一階段。兒童患者癲癇發(fā)作和異常運(yùn)動(dòng)更常見(jiàn)，其他癥狀與成人相似。與成人相比，兒童常以運(yùn)動(dòng)異常、癲癇發(fā)作以及行為和語(yǔ)言改變起病。

CSF通常表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度至中度升高、蛋白升高、鞘內(nèi)合成IgG和寡克隆區(qū)帶。超過(guò)90%的患者在急性期出現(xiàn)腦電圖異常，其中1/3表現(xiàn)出δ刷(為NMDAR腦炎的腦電圖特征)， 24%～60%出現(xiàn)癇樣表現(xiàn)。MRI表現(xiàn)通常是非特異性的，可能提示皮質(zhì)或皮質(zhì)下T2/FLAIR異常。

副腫瘤性NMDAR腦炎的原發(fā)性腫瘤具有一定年齡相關(guān)性，12歲以上，約50%患者合并單側(cè)或雙側(cè)卵巢畸胎瘤；更年輕的患者中僅有6%合并畸胎瘤；畸胎瘤在老年患者(>45歲)中罕見(jiàn)。此外，男性患者中，只有6%合并腫瘤，偶有淋巴瘤[16]。

檢測(cè)到靶向GluN1受體特定表位的IgG抗體可以輔助診斷抗NMDAR腦炎[18]。目前已有動(dòng)物模型證實(shí)了該抗體的致病作用[19]，該抗體具有抗NMDAR腦炎特異性，不應(yīng)與靶向NMDAR其他亞基的抗體或IgA或IgM亞型的抗體相混淆。

3.2 治療與轉(zhuǎn)歸抗NMDAR腦炎的治療原則主要是摘除腫瘤和免疫治療，患者通?？梢酝耆祻?fù)，且復(fù)發(fā)率較低。約半數(shù)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素、靜脈注射丙種免疫球蛋白和/或血漿置換治療反應(yīng)良好，其他患者需要利妥昔單抗和/或環(huán)磷酰胺治療。因?yàn)樵缙诤头e極的治療可減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，目前有些醫(yī)學(xué)專(zhuān)家考慮將利妥昔單抗作為初始治療方案。

4 脊髓病

脊髓也是副腫瘤免疫反應(yīng)的攻擊目標(biāo)?？焖倨鸩?、進(jìn)行性進(jìn)展的脊髓病可能復(fù)發(fā)或?yàn)閱蜗嗖〕?。?jù)報(bào)道，抗Hu抗體陽(yáng)性PNS患者可出現(xiàn)亞急性起病、孤立性累及脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的運(yùn)動(dòng)功能障礙[14]；Ducray等[20]報(bào)道的4例抗Hu抗體陽(yáng)性PNS患者中3例患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元綜合征為第二個(gè)PNS。大多數(shù)脊髓病病例中，脊髓病同時(shí)合并其他神經(jīng)系統(tǒng)綜合征(副腫瘤性腦脊髓炎)。然而，F(xiàn)lanagan等[21]的一項(xiàng)研究觀察了31例亞急性起病的PNS患者，此組患者大多發(fā)展為嚴(yán)重的孤立性脊髓病。其中15例患者CSF細(xì)胞增多；20例脊髓MRI顯示T2異常信號(hào)，病灶超過(guò)3個(gè)脊髓節(jié)段14例，對(duì)稱(chēng)性累及灰質(zhì)或脊髓束15例，MRI釓劑增強(qiáng)13例；抗CV2/CRMP5抗體是最多見(jiàn)的抗體，SCLC和乳腺癌為最多見(jiàn)腫瘤；免疫療法和癌癥治療效果均不佳，26例接受治療的患者中只有3例恢復(fù)良好。

5 副腫瘤性周?chē)窠?jīng)病

副腫瘤性周?chē)窠?jīng)病綜合征主要包括副腫瘤性感覺(jué)神經(jīng)元病(paraneoplastic sensory neuronopathy，PSN)和自主神經(jīng)病(慢性假性腸梗阻)。

PSN的病程特征是亞急性起病、快速進(jìn)展，表現(xiàn)為感覺(jué)異常和早期痛覺(jué)喪失，大多為不對(duì)稱(chēng)或多灶性，以上肢更常見(jiàn)[14]。PSN患者腦神經(jīng)也可受損，表現(xiàn)為面部麻木、感覺(jué)性聽(tīng)力障礙或味覺(jué)喪失。大多數(shù)PSN患者的神經(jīng)病變先于腫瘤癥狀。盡管PSN可能發(fā)生于腺癌、淋巴瘤和胸腺瘤等各類(lèi)腫瘤中，但最常見(jiàn)的潛在腫瘤是SCLC 。約80%的PSN患者存在副腫瘤性自身抗體，以抗Hu抗體和抗CV2/CRMP5抗體最常見(jiàn)。

抗Hu抗體相關(guān)性PSN常累及CNS(腦脊髓炎)，約25%的病例表現(xiàn)為孤立性感覺(jué)神經(jīng)受累。當(dāng)抗CV2/CRMP5抗體陽(yáng)性時(shí)，PSN常與小腦性共濟(jì)失調(diào)、LE或視神經(jīng)病變重疊。與抗Hu抗體陽(yáng)性患者不同，抗CV2/CRMP5抗體相關(guān)的PSN常表現(xiàn)為混合性軸突和脫髓鞘性神經(jīng)病變，可有運(yùn)動(dòng)功能受累，以下肢多見(jiàn)，疼痛癥狀較少。

對(duì)于抗Hu抗體或抗CV2/CRMP5抗體陰性的感覺(jué)神經(jīng)元病患者，如果經(jīng)腫瘤治療后癥狀明顯改善，則支持PNS的診斷，否則不能確定其與腫瘤的相關(guān)性。原發(fā)性腫瘤很可能非常隱襲，需要注意篩查腫瘤，尤其是SCLC。如果懷疑PNS但未發(fā)現(xiàn)腫瘤，建議在神經(jīng)系統(tǒng)綜合征發(fā)作后3～6個(gè)月內(nèi)重復(fù)篩查，并于之后每6個(gè)月重復(fù)篩查，持續(xù)4年。

自主神經(jīng)病目前關(guān)注較少，臨床所見(jiàn)主要是慢性假性腸梗阻，相關(guān)機(jī)制尚不明確。

6 神經(jīng)肌肉接頭病

LEMS是罕見(jiàn)的自身免疫性神經(jīng)肌肉接頭疾病，其典型臨床癥狀是進(jìn)行性肌無(wú)力、自主神經(jīng)功能障礙(口干、勃起功能障礙和便秘)和反射消失。診斷LEMS應(yīng)基于臨床特征、肌電圖表現(xiàn)和VGCC抗體陽(yáng)性。50%～60%LEMS病患者有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的SCLC及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。85%～90%的LEMS患者VGCC抗體陽(yáng)性，副腫瘤性L(fǎng)EMS患者抗體陽(yáng)性率幾乎達(dá)到100%。LEMS是VGCC抗體直接介導(dǎo)致病的，該抗體通過(guò)下調(diào)突觸前VGCC而減少乙酰膽堿釋放。此類(lèi)抗體在自主神經(jīng)系統(tǒng)也有類(lèi)似作用，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LEMS抗體可在副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)神經(jīng)元表面下調(diào)VGCC?，F(xiàn)有研究表明，伴有LEMS的SCLC患者預(yù)后優(yōu)于不伴有LEMS的SCLC患者[22]，而且SCLC患者的免疫反應(yīng)可能抑制或清除腫瘤[23]。在非副腫瘤性L(fǎng)EMS患者中，HLA-B8-DR3-單倍型可能是遺傳易感因素[24]。

7 副腫瘤性肌病

25%的皮肌炎是副腫瘤性的?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)皮肌炎綜合征特異性抗體Mi2、Jo1、SRP抗體，但仍不能明確腫瘤相關(guān)的抗體或生物標(biāo)志物。皮肌炎相關(guān)腫瘤最常見(jiàn)的是卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和淋巴瘤[25]。初診皮肌炎時(shí)必須考慮廣泛性腫瘤篩查，以3年為周期重復(fù)篩查可以提高檢出率[26]。

綜上，PNS是一組免疫相關(guān)的臨床表現(xiàn)多樣的疾病譜。目前尚未能識(shí)別每種PNS的相關(guān)免疫反應(yīng)。已知PNS中，神經(jīng)元抗體的副腫瘤病因已得到證實(shí)，并能指導(dǎo)篩查腫瘤，此類(lèi)抗體相關(guān)的綜合征通常對(duì)治療效果不佳，但早期啟動(dòng)治療能夠穩(wěn)定或輕度改善癥狀；神經(jīng)元細(xì)胞表面抗體與神經(jīng)系統(tǒng)綜合征相關(guān)，但不能指導(dǎo)確診是否患有腫瘤，相關(guān)綜合征治療效果好，癥狀可顯著改善或完全恢復(fù)。