王靜思 劉崢 董會(huì)卿 宋曉東 李大偉 邱占東

Tr抗體是目前文獻(xiàn)中報(bào)道中第三位常見于副腫瘤性小腦變性(paraneoplastic cerebellar degeneration， PCD)的抗體。Tr抗體陽性的小腦性共濟(jì)失調(diào)常與霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma， HL)密切相關(guān)，符合PCD的一般臨床特點(diǎn)，但該病在我國(guó)罕有報(bào)道。該病患者發(fā)病年齡相對(duì)年輕，生存時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，有別于其他抗體介導(dǎo)的PCD。本文報(bào)告1例未發(fā)現(xiàn)腫瘤的Tr抗體介導(dǎo)的小腦性共濟(jì)失調(diào)，并回顧既往文獻(xiàn)報(bào)道的該病的臨床特點(diǎn)，對(duì)該病與PCD、免疫介導(dǎo)性小腦性共濟(jì)失調(diào)(immune-mediated cerebellar ataxias， IMCAs)的關(guān)聯(lián)進(jìn)行分析，期望對(duì)臨床深入了解該病有所幫助。

1 病例報(bào)告

患者男性，49歲，主因“頭暈、視物晃動(dòng)2個(gè)月余，步態(tài)不穩(wěn)1個(gè)月余”于2019-05-29以“共濟(jì)失調(diào)”收入作者科室。

患者于2019年3月無明顯誘因逐漸出現(xiàn)頭暈、視物晃動(dòng)，癥狀持續(xù)，程度較輕，對(duì)日常生活、工作無明顯影響，無視物成雙，無耳鳴、聽力下降，無肢體麻木、無力，無大小便異常，無行走不穩(wěn)、吐詞不清，無發(fā)熱、感冒樣癥狀，于當(dāng)?shù)夭轭^顱CT未見異常，予以對(duì)癥治療(具體不詳)，癥狀稍有好轉(zhuǎn)。2019年4月患者無明顯誘因逐漸出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，呈醉酒樣，伴有吐詞不清、語速減慢，癥狀逐漸加重。遂于2019-05-04就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查腦脊液示白細(xì)胞計(jì)數(shù)50×106/L，蛋白49 mg/dL；查頭顱MRI未見異常，考慮“病毒性感染繼發(fā)小腦炎”，予以抗病毒及糖皮質(zhì)激素(地塞米松10mg 1次/d靜脈推注，療程不詳)治療，患者癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，并繼續(xù)加重，甚至不能獨(dú)立行走。遂于2019-05-17于北京某醫(yī)院住院治療，查腦脊液示白細(xì)胞計(jì)數(shù)50×106/L，蛋白49 mg/dL，糖2.21 mmol/L，氯正常，考慮“小腦炎”，予以激素治療(靜脈滴注甲潑尼龍：500 mg/d×3 d，250 mg/d×3 d，120 mg/d×3 d；序貫潑尼松片口服：80 mg/d，為入院時(shí)劑量)，患者癥狀仍無明顯緩解，為進(jìn)一步診治就診于作者科室門診。起病以來，患者飲食、睡眠、大小便正常，體質(zhì)量無明顯增減。既往史無特殊，否認(rèn)特殊用藥史、毒物接觸史，家族無類似疾病者。

入院查體：神清，構(gòu)音障礙。粗測(cè)高級(jí)皮層功能正常。雙眼可見凝視性水平眼震。余腦神經(jīng)查體未見異常。四肢肌力5級(jí)，肌張力稍低，四肢腱反射正常(++)，雙側(cè)巴氏征陰性。深淺感覺檢查未見異常。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)不準(zhǔn)。腦膜刺激征陰性。站立不穩(wěn)。步態(tài)檢查、閉目難立征、走一字步不能配合。2019-05-30行腰穿查腦脊液示：壓力150 mmH2O，腦脊液無色透明，白細(xì)胞計(jì)數(shù)7×106/L，蛋白24 mg/dL，葡萄糖、氯正常，免疫球蛋白IgM、IgG、IgA均正常，腦脊液涂片查細(xì)菌、抗酸桿菌陰性，墨汁染色查隱球菌陰性，TORCH十項(xiàng)陰性，血和腦脊液IgG寡克隆區(qū)帶陰性，24 h腦脊液IgG鞘內(nèi)合成率正常。腦脊液病理：鏡下可見個(gè)別淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞。血清Tr抗體強(qiáng)陽性(+++)，腦脊液Tr抗體弱陽性(+)；血和腦脊液其他副腫瘤綜合征抗體(抗Amphiphysin、CV2、PNMA2、Hu、Ri、Yo、recoverin、SOX1、titin、zic4、GAD65抗體)、自身免疫性腦炎抗體(抗NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、GABABR、LGI1、CASPR2抗體)及萊姆病抗體均陰性；血內(nèi)因子抗體陽性。甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸0.49 ng/mL(正常參考值范圍0.60～1.81 ng/mL)，游離三碘甲狀腺原氨酸1.82 pg/mL(正常參考值范圍2.3～4.2 pg/mL)。葉酸2.33 ng/mL(正常參考值范圍3.1～19.9 ng/mL)。血尿便常規(guī)、血生化、凝血功能、甲狀腺自身抗體、維生素B12、乙肝五項(xiàng)、丙肝病毒抗體、梅毒螺旋體特異性抗體、HIV P24抗原/抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗磷脂抗體、抗核抗體譜均正常。碳13(C13)呼氣試驗(yàn)陽性。頭顱MRI示雙側(cè)額葉皮層下及右側(cè)腦室旁散在缺血灶，未見小腦結(jié)構(gòu)性改變。胸部及腹部CT未發(fā)現(xiàn)腫瘤。全身淺表淋巴結(jié)及甲狀腺超聲檢查未見異常。全身PET/CT顯像可見雙側(cè)小腦半球葡萄糖代謝輕度減低，未見異常高代謝灶。腫瘤相關(guān)抗原72422.50 U/mL(正常參考值范圍0～6.9 U/mL)，血清骨膠素 CYFRA21-1 3.65 ng/mL(正常參考值范圍0.1～3.3 ng/mL)，甲胎蛋白 8.14 ng/mL(正常參考值范圍0.01～7.00 ng/mL)。

結(jié)合患者隱匿起病，癥狀逐漸加重，血清和腦脊液Tr抗體陽性，腦脊液白細(xì)胞數(shù)和蛋白水平輕度增多，PET/CT示雙側(cè)小腦代謝輕度減低，以及糖皮質(zhì)激素治療有效，考慮診斷為Tr抗體介導(dǎo)的小腦性共濟(jì)失調(diào)。經(jīng)系統(tǒng)排查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤。故予以免疫治療，繼續(xù)口服潑尼松片80 mg/d，每周減5 mg，在院期間患者病情得以穩(wěn)定，未繼續(xù)進(jìn)展，于2019-06-14出院，當(dāng)時(shí)改良Rankin 量表(modified Rankin scale，mRS)評(píng)分4分，患者仍有吐詞不清、步態(tài)不穩(wěn)癥狀，行走需人扶持，但眩暈癥狀已緩解，體征與入院時(shí)無明顯變化。出院后繼續(xù)口服潑尼松片，并逐漸減量，因經(jīng)濟(jì)原因當(dāng)時(shí)未用IVIG。2019年9月患者回本院復(fù)查，癥狀無明顯緩解，mRS評(píng)分仍為4分，復(fù)查血Tr抗體為陰性，復(fù)查頭顱MRI較前無明顯變化，予以IVIG治療，以及潑尼松片10 mg/d小劑量維持，并予口服嗎替麥考酚酯1 g/d免疫抑制治療。2019年12月電話隨訪，患者訴四肢平衡較前稍有改善，能自行完成部分日?；顒?dòng)，仍需在他人扶持下行走，家屬反映患者吐詞較前清晰，mRS評(píng)分3.5分，囑繼續(xù)口服潑尼松片10 mg/d及嗎替麥考酚酯1 g/d，定期隨訪。

2 討論

Tr抗體陽性的小腦性共濟(jì)失調(diào)常與HL密切相關(guān)，符合PCD的一般臨床特點(diǎn)。本文報(bào)告1例未發(fā)現(xiàn)腫瘤的Tr抗體介導(dǎo)的小腦性共濟(jì)失調(diào)，并回顧既往文獻(xiàn)報(bào)道的該病的臨床特點(diǎn)，期望對(duì)臨床深入了解該病有所幫助。

PCD又稱亞急性小腦變性(subacute cerebellar degeneration)，是神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome， PNS)的一種，在Giometto等[1]報(bào)道的來自PNS歐洲網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)的979例PNS患者中，PCD患者占24.4%，是最常見的PNS表現(xiàn)；在張遙等[2]報(bào)道的來自北京協(xié)和醫(yī)院的60例PNS患者中，亞急性小腦變性占16.7%，為第三位常見的臨床表現(xiàn)；宋亞彬[3]報(bào)道的來自黑龍江省大慶市龍南醫(yī)院的61例PNS患者中，亞急性小腦變性占27.9%，是最常見的臨床表現(xiàn)。1919年Brouwer等首次報(bào)道了亞急性小腦性共濟(jì)失調(diào)與腫瘤的關(guān)聯(lián)，直到1983年發(fā)現(xiàn)了Yo抗體后，才提出了PCD的概念。在1976年和1983年，Trotter等、Greenlee等分別在患有HL、卵巢癌的小腦性共濟(jì)失調(diào)患者的血清中發(fā)現(xiàn)了與小腦浦肯野細(xì)胞相結(jié)合的抗體，之后又有PCD相關(guān)的其他抗體陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，使人們認(rèn)識(shí)到PCD是一種自身免疫性疾病[4]。目前認(rèn)為PCD屬于IMCAs分類中的一種[5]，Hadjivassiliou等[6]于2017年對(duì)英國(guó)1500例進(jìn)展型共濟(jì)失調(diào)患者進(jìn)行了報(bào)道并分析其病因，其中確定的IMCAs患者占30%，PCD患者占3%。Tr抗體最早于1976年由Trotter等[7]發(fā)現(xiàn)，該作者報(bào)道了1例21歲女性患者，以亞急性起病的進(jìn)展性小腦性共濟(jì)失調(diào)入院，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)HL，在其血清中發(fā)現(xiàn)了針對(duì)小腦浦肯野細(xì)胞的抗體，該抗體于1997年在Graus等[8]的報(bào)道中被命名為Tr抗體。2012年de Graaff等[9]通過實(shí)驗(yàn)方法識(shí)別了Delta/Notch樣的表皮生長(zhǎng)因子相關(guān)受體(epidermal growth factor-related receptor， DNER)作為Tr抗原，該抗原在人類僅表達(dá)于小腦的浦肯野細(xì)胞體和樹突(而非軸突)，而不表達(dá)于其他任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織[10]。關(guān)于Tr抗體在PCD中是致病抗體還是細(xì)胞免疫反應(yīng)的標(biāo)記物，目前尚存爭(zhēng)議[9-10]。Tr抗體介導(dǎo)的小腦性共濟(jì)失調(diào)與HL密切相關(guān)，至今國(guó)內(nèi)外報(bào)道了30多例患者[11]，部分患者被多次報(bào)道，其臨床特點(diǎn)大致與PCD患者的總體特點(diǎn)相符，Tr抗體是文獻(xiàn)中報(bào)道的第三位常見于PCD的副腫瘤綜合征抗體[12]。患者男女比例約為3∶1，發(fā)病年齡在8～76歲[13-14]，50～60歲者居多，較其他抗體介導(dǎo)的PCD發(fā)病年齡年輕，可能和淋巴瘤的第二個(gè)發(fā)病高峰(50歲以后)有關(guān)[10]。

2.1 臨床特點(diǎn)Tr抗體介導(dǎo)的小腦性共濟(jì)失調(diào)，典型者亞急性起病，也有少數(shù)為急性或隱匿起病[15]，癥狀進(jìn)展超過數(shù)周或數(shù)月，一般6個(gè)月內(nèi)病情得到穩(wěn)定，共濟(jì)失調(diào)癥狀重，mRS評(píng)分在2～5分之間，大多在3～4分[9]。大部分患者腦脊液檢查結(jié)果異常，主要表現(xiàn)在腦脊液細(xì)胞數(shù)輕度升高，中值數(shù)大約在50/μL，以及腦脊液蛋白水平輕度升高[15-16]。首次就診時(shí)腦MRI多正常，隨著病情進(jìn)展至晚期，大部分患者可出現(xiàn)小腦萎縮，尸檢可發(fā)現(xiàn)小腦浦肯野細(xì)胞大量丟失[15]。經(jīng)腫瘤治療和免疫治療，Tr抗體滴度可下降或轉(zhuǎn)為陰性[15]，但多數(shù)患者臨床癥狀改善不明顯，僅有部分患者共濟(jì)失調(diào)癥狀可部分緩解，甚至完全緩解，但有研究發(fā)現(xiàn)該病預(yù)后與發(fā)病年齡相關(guān)，≤40歲的患者其預(yù)后明顯好于大于40歲的患者[15]。本例患者中年男性，隱匿起病，進(jìn)展病程，癥狀達(dá)峰時(shí)間2個(gè)月。主要表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)。查體：構(gòu)音障礙，雙眼可見凝視性水平眼震，四肢肌張力稍低，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)不準(zhǔn)，站立不穩(wěn)。輔助檢查：腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度增多，腦脊液蛋白稍高；血清Tr抗體強(qiáng)陽性，腦脊液Tr抗體弱陽性；頭顱MRI未見小腦結(jié)構(gòu)異常，PET/CT見雙側(cè)小腦半球葡萄糖代謝輕度減低。經(jīng)免疫治療，患者病情得以穩(wěn)定，自覺稍有緩解，但不明顯。

HL的診斷多在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)之后，相隔時(shí)間中位數(shù)在3～5個(gè)月，腫瘤分期多在Ⅰ-Ⅱ期，最常見的病理類型是結(jié)節(jié)硬化型[10]。與其他抗體介導(dǎo)的PCD相比，Tr抗體介導(dǎo)的PCD中位生存期(>113個(gè)月)明顯比Hu、Yo、Ri抗體長(zhǎng)[14]。另外，Tr抗體陽性者也可出現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)，如邊緣性腦炎、腦干腦炎、球后視神經(jīng)炎，或合并其他腫瘤，如非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等，也可不合并腫瘤，其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚[10， 15]。此例患者經(jīng)系統(tǒng)排查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2.2 診斷

2.2.1定位診斷：患者眩暈、雙眼凝視性水平眼震，定位于前庭神經(jīng)核及其聯(lián)系纖維。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)不準(zhǔn)為肢體共濟(jì)失調(diào)，以及四肢肌張力減低，定位于雙側(cè)小腦及其聯(lián)系纖維。站立不穩(wěn)為軀干共濟(jì)失調(diào)，定位于小腦蚓部。綜合定位于前庭小腦系統(tǒng)。

2.2.2定性診斷：該患者臨床特點(diǎn)不突出，副腫瘤綜合征抗體回報(bào)前，曾按照MIDNIGHTS診斷原則進(jìn)行分析排查。(1)營(yíng)養(yǎng)代謝性(metabolic， M)：患者隱匿起病，病情進(jìn)展較快速，維生素B12水平正常，否認(rèn)既往胃腸道疾病史、酗酒史，癥狀和體征提示小腦性共濟(jì)失調(diào)為惟一的臨床表現(xiàn)，為不支持點(diǎn)，但患者C13呼氣試驗(yàn)陽性，血清內(nèi)因子抗體陽性，血葉酸水平低，暫不除外營(yíng)養(yǎng)代謝障礙所致共濟(jì)失調(diào)。(2)免疫介導(dǎo)性疾病(inflammation， I)：患者表現(xiàn)為進(jìn)展性共濟(jì)失調(diào)，腦脊液白細(xì)胞和蛋白輕度升高，經(jīng)激素治療，雖癥狀改善不明顯，但腦脊液細(xì)胞和蛋白水平明顯下降，考慮免疫治療有效，為支持點(diǎn)；該患者為隱匿起病，不符合常見的免疫介導(dǎo)性疾病的特點(diǎn)，需進(jìn)一步化驗(yàn)免疫指標(biāo)。(3)變性病(degeneration， D)：該患者隱匿起病，但進(jìn)展較快，2個(gè)月達(dá)高峰，且無自主神經(jīng)受累表現(xiàn)，腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白水平增高，不支持該診斷。(4)腫瘤相關(guān) (neoplasm，N)：該患者雖隱匿起病的特點(diǎn)不符合PCD，且既往無腫瘤病史，近期無體重下降，目前無腫瘤證據(jù)，但副腫瘤綜合征常出現(xiàn)于腫瘤診斷前，且患者多項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物升高，目前不能排除PCD，需完善副腫瘤綜合征抗體，并系統(tǒng)排查腫瘤。(5)感染性(infection，I)：患者隱匿起病，病前無發(fā)熱、感冒樣癥狀，無相關(guān)流行病學(xué)史，血清梅毒、萊姆病抗體陰性，基本可排除急、慢性感染性疾病。(6)腺體和內(nèi)分泌疾病(gland，G)：橋本腦病可累及小腦，但該患者甲狀腺自身抗體為陰性，甲狀腺超聲正常，目前無自身免疫性甲狀腺病的證據(jù)，不支持該診斷，其甲狀腺功能檢查異?？紤]和疾病狀態(tài)有關(guān)。(7)遺傳病(heriditary，H)：患者否認(rèn)家族類似病史，且病史短，病情進(jìn)展較快，腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白水平增高，故不支持。(8)中毒(toxication，T)：患者否認(rèn)毒物接觸史及特殊用藥史，故不支持。(9)血管病(stroke，S)：患者為隱匿起病，數(shù)月內(nèi)逐漸進(jìn)展，既往無高血壓、糖尿病，影像學(xué)無小腦結(jié)構(gòu)性改變，故不支持。綜上所述，副腫瘤綜合征抗體回報(bào)前，需考慮營(yíng)養(yǎng)代謝性、免疫介導(dǎo)性(包括副腫瘤性)病因，副腫瘤綜合征抗體回報(bào)后示血清和腦脊液Tr抗體陽性，結(jié)合患者表現(xiàn)為隱匿起病的、進(jìn)展性、孤立的小腦性共濟(jì)失調(diào)，糖皮質(zhì)激素治療有效等特點(diǎn)，Tr抗體介導(dǎo)的小腦性共濟(jì)失調(diào)診斷成立，因該抗體與HL密切相關(guān)，予以查全身淺表淋巴結(jié)超聲、胸部及腹部CT均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，進(jìn)一步查全身PET/CT仍未發(fā)現(xiàn)腫瘤，但可見雙側(cè)小腦葡萄糖代謝輕度減低，支持此診斷。

由上可見，本例血清和腦脊液Tr抗體陽性的患者，主要表現(xiàn)為2個(gè)月內(nèi)逐漸進(jìn)展的小腦性共濟(jì)失調(diào)，癥狀重，mRS評(píng)分為4分，腦脊液蛋白和細(xì)胞數(shù)輕度升高，腦PET/CT可見雙側(cè)小腦半球葡萄糖代謝減低，免疫治療后腦脊液炎性反應(yīng)減輕，但癥狀緩解不明顯。雖其隱匿起病的特點(diǎn)不典型，但在既往文獻(xiàn)中亦可見類似病例報(bào)道[15]?？傮w上該患者符合Tr抗體介導(dǎo)的小腦性共濟(jì)失調(diào)。但此患者暫未查及腫瘤，隨訪中應(yīng)繼續(xù)關(guān)注。

綜上，Tr抗體介導(dǎo)的小腦性共濟(jì)失調(diào)多發(fā)于中年男性，亞急性起病，病情在數(shù)周到數(shù)月內(nèi)進(jìn)展，可致患者喪失生活自理能力，經(jīng)系統(tǒng)排查通?？砂l(fā)現(xiàn)HL，部分患者早期治療可獲得部分甚至完全緩解，提示該病一經(jīng)診斷，應(yīng)盡早治療，在小腦儲(chǔ)備尚充分時(shí)對(duì)其病理過程進(jìn)行干預(yù)，可使患者獲益。