何青林劉芳麗姬新穎蔣恩社*

1.河南大學 護理與健康學院，河南 開封 475004；2.河南省核蛋白基因調控國際聯(lián)合實驗室，河南 開封 475004)

新型冠狀病毒肺炎是指由一種新的β冠狀病毒2019-nCo V 引起的，以發(fā)熱、咳嗽、頭痛、乏力、呼吸困難等癥狀為主要臨床表現(xiàn)的病毒型肺炎。2020年2月11日正式將該病命名為2019冠狀病毒肺炎(COVID-19)[1]。COVID-19患者除肺炎表現(xiàn)外，還有許多呼吸系統(tǒng)及其他系統(tǒng)并發(fā)癥，例如急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、心臟損傷、肝臟損傷、尿毒癥等[2-4]。有研究[5-6]表明，COVID-19 的高死亡率與其并發(fā)癥有關。對新型冠狀病毒肺炎引發(fā)相關系統(tǒng)疾病的臨床表現(xiàn)、相關機制、治療方法等方面進行綜述，以期為相關并發(fā)癥臨床治療和研究、降低COVID-19患者死亡率提供依據(jù)。

1 神經系統(tǒng)并發(fā)癥

神經系統(tǒng)對大多數(shù)感染并不具有免疫功能，尤其是對病毒感染。COVID-19患者的神經系統(tǒng)癥狀包括中樞神經系統(tǒng)癥狀和周圍神經系統(tǒng)癥狀。Mao等[7]研究表明，在214例COVID-19患者中，36.4%的患者除呼吸道癥狀外還出現(xiàn)了神經系統(tǒng)癥狀，重癥COVID-19患者中有急性腦血管病占比5.7%；重度COVID-19 患者神經系統(tǒng)疾病的患病率比輕癥患者患病率高，并且重癥患者預后較差。MORIGUCHI等[9]報道了第1 例COVID-19 患者并發(fā)腦炎病例，該患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、驚厥及意識障礙，甚至癲癇發(fā)作。Lechien等[8]觀察到在COVID-19患者中，大多數(shù)患者出現(xiàn)嗅覺和味覺障礙，其中85.6%出現(xiàn)了嗅覺異常，88.8%出現(xiàn)了味覺異常。

COVID-19患者并發(fā)神經系統(tǒng)疾病的可能致病機制有以下幾個方面:①直接感染:血管緊張素轉化酶2(ACE2)在毛細血管內皮細胞有高表達，2019-nCo V 可能通過攻擊血管系統(tǒng)破壞血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)，導致血腦屏障通透性增加、腦水腫及顱內高壓等發(fā)生。2019-nCo V 進入血管和神經元組織，病毒表面的刺突蛋白可與神經元ACE2受體結合并附著在靶細胞的表面，感染細胞，導致神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生。2019-nCo V 也可以通過感染感覺神經末梢或運動神經末梢的方式侵入中樞神經系統(tǒng)。②炎癥反應:COVID-19患者會產生全身炎癥反應，全身性炎癥可能會增加血腦屏障的通透性，從而允許受感染的免疫細胞、細胞因子和病毒等進入中樞神經系統(tǒng)，增加了2019-nCo V 侵入的機會。③缺氧:2019-nCo V 在侵入肺組織時，會引起彌漫性肺泡以及肺泡氣體交換障礙，導致中樞神經系統(tǒng)缺氧引起頭痛；持續(xù)性缺氧會導致中樞神經系統(tǒng)細胞無氧代謝，導致腦水腫、腦循環(huán)缺血和血管擴張的發(fā)生[10]。④凝血功能異常:研究[11]表明，重癥COVID-19患者的凝血酶原時間和D-二聚體水平較高。血液高凝狀態(tài)是發(fā)生缺血性腦血管病的重要危險因素，增加了發(fā)生腦血管疾病的風險。

在進行一般支持性治療如臥床休息、生命體征檢測、維持內環(huán)境穩(wěn)定、監(jiān)測血尿常規(guī)、凝血功能、動脈血氣分析以及細胞學、病原學相關抗體等指標的基礎上，國家衛(wèi)生健康委員會推薦將醒腦靜注射液作為重型或危重型高熱伴意識障礙的COVID-19患者的輔助治療[12]。謝麗華等[13]對醒腦靜注射液保護2019-nCo V 致神經系統(tǒng)損害的功效進行網(wǎng)絡分析與機制預測，提出醒腦靜注射中核心成分綠蓮皂苷元、山奈酚等可能通過干預多種信號通路，調控炎癥反應、氧化應激等過程2019-nCo V 發(fā)送對神經系統(tǒng)的損害。

2 呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥

COVID-19患者氣道黏液較多，會造成氣道不通暢，影響肺的通氣和換氣功能，出現(xiàn)一系列呼吸系統(tǒng)癥狀。研究[5]表明，約5%的感染患者發(fā)展為危重型，出現(xiàn)包括呼吸衰竭等并發(fā)癥。趙憲龍[14]等對2例新型冠狀病毒性肺炎并發(fā)急性呼吸衰竭診治分析發(fā)現(xiàn)，這兩名患者以低熱、干咳入院。早期出現(xiàn)輕微呼吸困難癥狀，隨后迅速出現(xiàn)急性呼吸衰竭，并在呼吸道分泌物中檢出2019-nCo V 核酸陽性。一項來自中國武漢的回顧性觀察隊列研究[6]表明，COVID-19的高死亡率與并發(fā)呼吸衰竭有關。需要在重癥監(jiān)護病房治療(ICU)的COVID-19患者，其中約30%的患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征癥狀[15]。Chen[16]等在武漢對99名新型冠狀病毒肺炎患者調查研究發(fā)現(xiàn)，其中有17例新型冠狀病毒肺炎患者并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征，并有11例在短時間內出現(xiàn)惡化。這些研究表明，COVID-19 患者并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病的病發(fā)率較高，病情發(fā)展迅速。

2019-nCo V 與ACE2受體有較高親和力，有研究[17]發(fā)現(xiàn)，ACE2 在肺泡、呼吸道上皮細胞具有高表達性。2019-nCo V 可作用于ACE2受體，通過受體介導的內吞作用進入細胞，感染纖毛支氣管上皮細胞、Ⅱ型肺泡細胞等，引起呼吸系統(tǒng)疾病[18]。細胞因子風暴也可引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病，體液中多種細胞因子如干擾素(IFN)、白細胞介素(IL)、趨化因子(CKs)、集落刺激因子(CSFs)、腫瘤壞死因子(TNF)等迅速大量產生，是引起急性呼吸窘迫綜合征和多臟器衰竭的重要原因。有研究[18]表明，COVID-19患者的部分促炎細胞因子和炎性趨化因子如IL-2、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、巨噬細胞集落刺激因子、干擾素γ等均高于正常人。在COVID-19患者中，2019-nCo V 侵入肺組織細胞，損傷肺毛細血管黏膜，導致肺水腫、蛋白質滲出，從而進一步使炎性細胞因子在肺部的彌漫性增加，加重呼吸系統(tǒng)疾病。

氧氣治療是一種治療各種原因所致低氧血癥必不可少的方法?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第八版)》提出COVID-19患者PaO2/FiO2低于30 mm Hg應立即給予氧療，低于200 mm Hg應給予經鼻高流量氧療或無創(chuàng)通氣，低于150 mm Hg可結合患者臨床，應考慮氣管插管，實施有創(chuàng)機械通氣；對于符合體外膜肺氧合指征，且無禁忌癥的危重型患者，應盡早啟動體外膜肺氧合治療[12]。對于COVID-19患者，有效的氧療支持是首選治療手段[19]。鐘金男等[20]對764例COVID-19患者研究發(fā)現(xiàn)，其中有221例患者病程中接受氧療，104例患者接受高流量濕化氧療，行無創(chuàng)通氣治療的患者有265例，其中7例患者使用無創(chuàng)通氣治療后改用有創(chuàng)輔助通氣。一項meta分析結果顯示[21]，在急性低氧性呼吸衰竭患者治療過程中，與常規(guī)氧療相比，高流量鼻導管氧療可減少患者的氣管插管率，降低死亡率。有研究[22]指出，高流量鼻導管在COVID-19患者中的使用率較高，達63.5%，在存活患者中使用率高達85%。鼻導管及面罩吸氧、高流量鼻導管氧療、無創(chuàng)機械通氣、有創(chuàng)機械通氣等常壓氧療方法廣泛用于COVID-19 治療，但重癥患者死亡率依然較高[16]。體外膜肺氧合(ECMO)是當前救治呼吸衰竭的有效支持手段。甘佼弘等[23]對5例經ECMO治療的危重型COVID-19患者研究指出，ECMO 對危重型COVID-19患者的救治是有效的，ECMO 的早期應用能改善患者預后。高壓氧治療是指患者在密閉的壓力容積內，以加壓吸入純氧和高濃度氧的形式來治療疾病的一種治療方式。在其他給氧治療無明顯效果時，也可以結合患者臨床表現(xiàn)，給予重癥COVID-19患者高壓氧治療低氧血癥或呼吸窘迫。

3 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

在COVID-19患者中，由于疾病進展過程中的全身炎癥反應和免疫系統(tǒng)紊亂，心血管癥狀的發(fā)生率很高，病情更重，預后較差[24]。有研究[5]表明，心血管疾病和高血壓與中國COVID-19 的病死率增加有關。Huang等[11]發(fā)布的武漢最早確診的41例COVID-19患者中，其中5 例患者并發(fā)心臟損傷。心臟損傷是COVID-19繼發(fā)性損傷的主要表現(xiàn)，可能會使COVID-19患者死亡風險增加。COVID-19常見心臟疾病包括心律失常(心房顫動、室性心動過速和心室顫動)、急性心肌炎、心肌梗死和心力衰竭等。李美瑜等[25]對66例新型冠狀病毒肺炎確診患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，危重癥組的天門冬氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶等心肌損傷及炎癥生化血清標志物異常率較高，中重型及危重型患者發(fā)生心肌損害的幾率更大。

ACE2與心血管發(fā)病密切相關。Zou等[18]檢測出ACE2在心臟的心肌細胞、血管內皮細胞等有表達。WRAPP等[26]利用表面等離子共振技術檢測出2019-nCo V 中S蛋白與ACE2之間的親和力較高，提示2019-nCo V 易感染心血管系統(tǒng)，引起心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。ACE2激活可使血管緊張素Ⅱ水平升高，進而導致心肌纖維化、心肌肥厚、血管收縮；同時，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)過度激活可導致心力衰竭、心房顫動、冠狀動脈疾病發(fā)生。新型冠狀病毒肺炎患者主要癥狀為發(fā)熱，發(fā)熱會引起患者心率增快、心律失常、心臟每搏輸出量下降、心肌耗氧量的增加、心肌缺氧等。再者，COVID-19患者有一定程度的焦慮、恐懼情緒及應激反應。在應激狀態(tài)下，機體會產生并釋放大量的兒茶酚胺，可對心肌造成損傷。凝血功能障礙也可能導致心血管病。一項對99例COVID-19 患者研究[16]中發(fā)現(xiàn)，30%的患者凝血酶原時間縮短，凝血功能障礙可導致冠狀動脈內斑塊表面的血栓形成，誘發(fā)心肌梗死等心血管系統(tǒng)疾病。

COVID-19患者并發(fā)心血管疾病的治療可以從以下幾個方面進行:①根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎治療方案(試行第8版)》[11]的原則，休克患者給予循環(huán)支持治療，合理使用血管活性藥物。②免疫治療。機體免疫系統(tǒng)對抑制炎癥、清除感染等至關重要。2019-nCo V 侵入機體引起的組織損傷可誘導促炎細胞因子產生，導致細胞因子風暴，炎癥反應可增加動脈僵硬度及誘發(fā)動脈粥樣硬化等，從而損傷心血管系統(tǒng)。有研究[24]表明，用免疫球蛋白對患者進行抗病毒治療時，可以改善患者的預后，加快患者的康復。③連續(xù)性腎臟替代治療。連續(xù)性腎臟替代治療可在COVID-19 患者早期階段迅速以最大限度控制細胞因子風暴，降低感染和出血的風險[25]。另外，CRRT 治療也可以調節(jié)電解質平衡，對于心功能受損以及心臟負荷較大患者的治療也有幫助。1例對COVID-19 患者并發(fā)心肌炎、心臟驟停后應用ECMO 治療，指出ECMO 治療能改善COVID-19患者并發(fā)心肌炎預后；若同時出現(xiàn)呼吸和心肌功能障礙時，靜脈動脈ECMO 可能是合適的選擇[27]。

4 消化系統(tǒng)并發(fā)癥

消化系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)多樣，部分COVID-19患者在病程中以腹瀉等胃腸道表現(xiàn)作為感染的首發(fā)癥狀。一項薈萃分析[28]發(fā)現(xiàn)，胃腸道癥狀的綜合患病率為15%，其中最常見的3種癥狀有惡心和/或嘔吐、腹瀉和厭食。已有的研究[29]結果表明，新冠肺炎與肝功能損害有關。李翠芝等[30]對82例新型冠狀病毒肺炎患者治療過程進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，并發(fā)肝臟損害患者38例，發(fā)生率為46.3%，且重癥患者的丙氨酸氨基轉移酶、直接膽紅素等生化指標異常值高于普通型患者。孫大偉等[31]對51 例COVID-19患者研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 患者肝功能損害發(fā)生率為56.9%，其中危重型患者發(fā)生率高達90.9%，COVID-19 患者肝功能損害發(fā)生率較高。XIAO 等[32]對73 例COVID-19 患者研究發(fā)現(xiàn)，其中10例在病程中出現(xiàn)消化道出血癥狀。由于胃腸道癥狀可能作為COVID-19 感染的首發(fā)癥狀而被忽視，可能會加重疫情的流行，應重視患者出現(xiàn)的消化系統(tǒng)反應癥狀，盡早進行診斷、隔離和治療。

COVID-19患者發(fā)生消化系統(tǒng)疾病原因可能有以下幾個方面:①COVID-19患者在治療過程中應用的藥物，例如α-干擾素、利托那韋/洛匹那韋、利巴韋林、甲潑尼龍等，這些藥物具有一定潛在的肝功能損害不良反應，可能是COVID-19患者治療過程中發(fā)生肝功能損害的重要因素之一[32]。②ACE2廣泛表達于胃、脾、腸、肝臟中[32]，提示消化系統(tǒng)是2019-nCo V 感染的潛在途徑[33]。③COVID-19 患者體內會產生大量炎癥因子、細胞壞死物，這些物質導致機體器官組織的嚴重損傷、壞死，引發(fā)消化系統(tǒng)疾病。COVID-19患者可能引起低氧狀態(tài)、休克可能會引起肝臟缺血缺氧灌注不足，從而引起肝損傷。④凝血功能異常可能是COVID-19 患者消化道出血風險增加的因素之一。

消化系統(tǒng)并發(fā)癥的治療可以選用合適的抗炎、保肝、退黃等藥物進行治療，如甘草酸、谷胱甘肽等。由于在抗病毒、抗感染治療時，大量藥物的運用可能會導致腸道菌群的改變。對于重度COVID-19 患者，提倡使用益生菌治療，以減輕腸道營養(yǎng)不良，同時減少細菌易位和繼發(fā)感染[34]。目前有研究[35]表明血漿置換可以及時迅速有效地清除疾病相關性因子，如炎癥因子。

5 泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥

Zou等[17]檢測出ACE2 在腎臟系統(tǒng)中也有表達。Yang等[36]對52 例重癥新型冠狀病毒肺炎患者研究發(fā)現(xiàn)，急性腎損傷發(fā)生率為28.8%；徐申等[37]對62例確診危重型新型冠狀病毒肺炎患者的臨床資料進行分析，其中有18例患者肌酐、尿素氮水平偏高，提示并發(fā)急性腎損傷，發(fā)生率27%。一項對710例COVID-19患者進行研究[38]結果顯示，出現(xiàn)蛋白尿和血尿的COVID-19患者占比44.0%，出現(xiàn)單純血尿的COVID-19患者占比26.9%，出現(xiàn)血肌酐水平升高的患者占比15.5%，出現(xiàn)血尿素氮水平升高的患者占比14.1%。

COVID-19患者發(fā)生泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥可能與臟器缺血缺氧、ACE2高表達、炎癥因子、年齡、藥物等因素有關。腎臟是高血流量、高灌注的器官，對氧氣供應和張力變化較為敏感，因此在機體缺氧缺血時，容易受到缺氧性損傷。COVID-19患者在缺氧狀態(tài)下，可能會采取機械通氣的方法，機械通氣會減少回心血量，改變心臟的血液動力學，進而影響腎臟的體內平衡，導致腎小球濾過率，隨后出現(xiàn)腎臟損傷等[39]。ACE2在腎臟腎小管中高度表達[40]，2019-nCo V 可能與腎臟中ACE2 結合，造成腎臟損傷。有研究[41]發(fā)現(xiàn)，2019-nCo V 與ACE2蛋白的親和力比嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒更高，這可能是COVID-19較嚴重急性呼吸綜合征更容易發(fā)生腎損傷的原因。COVID-19患者體內會產生大量細胞因子風暴，例如腫瘤壞死因子、白介素-6 等，有研究[42-43]表明，這些炎癥因子會加重腎臟損傷。

COVID-19患者泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥的治療主要是對癥支持治療。充分的血液動力學支持、保護腎功能對降低死亡率和改善預后非常重要，治療中應避免選用腎毒性藥物。對于重癥患者，可以采取連續(xù)性腎臟替代治療。與血液透析相比，連續(xù)性腎臟替代治療的血液循環(huán)更穩(wěn)定，更加有利于腎功能的恢復，可降低危重患者的病死率。在COVID-19患者的治療中，采用連續(xù)性腎臟替代治療的比例約為1.5%～9.0%，在危重癥和ICU 患者中采用連續(xù)性腎臟替代治療的比率升至5.6%～23%[38，44]。在有創(chuàng)機械通氣的COVID-19患者治療中，連續(xù)性腎臟替代治療可有助于清除細胞因子并預防細胞因子釋放綜合征誘導的器官損傷。

6 小結

COVID-19可引起全身多個系統(tǒng)并發(fā)癥，人們對于COVID-19 引發(fā)相關系統(tǒng)疾病并發(fā)癥仍在不斷認識中。針對COVID-19 的防控方法主要包括控制感染源、加強個人保護以降低傳播風險、及早診斷/隔離以及積極的對癥支持治療。其中，綜合治療及早期抗病毒治療是治療成功的關鍵因素。但迄今為止，尚未有針對COVID-19進行靶向治療的有效措施，COVID-19的發(fā)病機制仍是研究工作的重點。下一步可以結合多領域、跨學科的方式對COVID-19及其引發(fā)的相關系統(tǒng)并發(fā)癥進行全方面的研究，以尋求治療的靶向藥物。