譚海濤 陳國(guó)平 張其標(biāo)

作者單位：537100 貴港 1貴港市人民醫(yī)院骨科；2廣西數(shù)字醫(yī)學(xué)與3D打印臨床醫(yī)學(xué)研究中心

骨腫瘤以四肢最常見，其中以肩、膝關(guān)節(jié)周圍骨腫瘤為主，骨盆、脊柱腫瘤次之。骨科惡性腫瘤一般體積大，周圍侵犯程度廣，加之異質(zhì)性顯著，腫瘤切除和功能重建極具挑戰(zhàn)性。傳統(tǒng)術(shù)前評(píng)估骨腫瘤實(shí)際位置、范圍和邊界主要依據(jù)影像資料，術(shù)中結(jié)合術(shù)者目測(cè)、經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行腫瘤病灶切除，再通過(guò)自體或異體骨、骨水泥及標(biāo)準(zhǔn)骨腫瘤假體進(jìn)行骨缺損和肢體功能重建，難以做到個(gè)體化，面臨腫瘤完整切除、骨缺損修補(bǔ)與肢體功能重建等難題。3D打印技術(shù)又稱為“增材制造”或“快速成型”技術(shù)，是利用一種以數(shù)字模型文件為基礎(chǔ)，運(yùn)用粉末狀金屬或塑料等可黏合材料，通過(guò)逐層打印的方式來(lái)構(gòu)造物體的技術(shù)［1-2］。該技術(shù)在臨床實(shí)踐中獲得巨大成功，已被應(yīng)用于口腔頜面外科、骨科、肝膽外科及血管外科等臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，并將繼續(xù)成為未來(lái)人體病損修復(fù)重建的重要方向和研究熱點(diǎn)［3-4］。3D打印技術(shù)在骨腫瘤領(lǐng)域中的應(yīng)用也逐漸受到關(guān)注，在輔助骨腫瘤精準(zhǔn)切除、個(gè)體化修復(fù)骨缺陷以及實(shí)現(xiàn)腫瘤假體個(gè)性化設(shè)計(jì)與安裝等方面凸顯優(yōu)勢(shì)，有效提高了骨腫瘤外科的治療水平［5-6］。本文就3D打印技術(shù)在骨腫瘤手術(shù)治療中實(shí)現(xiàn)個(gè)體化修復(fù)重建的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 骨腫瘤模型個(gè)體化

骨腫瘤大多局部解剖復(fù)雜，尤其常見的骨盆、膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)周圍腫瘤毗鄰重要器官，通過(guò)影像資料和術(shù)中判斷，難以直接、立體化地界定腫瘤三維空間位置，無(wú)法精準(zhǔn)把握病灶切除范圍，往往導(dǎo)致病灶清除過(guò)多或不足，腫瘤易復(fù)發(fā)或功能重建困難。3D打印技術(shù)可直接成型1∶1的個(gè)性化、立體化解剖實(shí)物模型，3D打印的骨腫瘤模型已廣泛應(yīng)用于術(shù)前病灶空間關(guān)系的評(píng)估、手術(shù)模擬、醫(yī)患溝通和臨床教學(xué)等方面。傳統(tǒng)的骨腫瘤手術(shù)往往從術(shù)前影像片中獲取信息，對(duì)骨科醫(yī)師讀片水平、手術(shù)技巧及立體對(duì)位要求較為苛刻。而相比單純依靠影像片、術(shù)者空間想象、經(jīng)驗(yàn)?zāi)繙y(cè)方法，3D打印的骨腫瘤模型不僅可以客觀反映患者的疾病狀態(tài)，術(shù)者也可以更直觀、全面地觀察局部毗鄰的神經(jīng)、血管等重要解剖結(jié)構(gòu)的三維空間關(guān)系，從而達(dá)到快速、準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤位置、邊界和范圍?？捉鸷５龋?］回顧性分析3D打印模型在31例脊索瘤治療中的應(yīng)用效果，其中3D打印模型中顯示腫瘤累及Ⅰ區(qū)11例，累及Ⅱ區(qū)15例，累及Ⅲ區(qū)5例，經(jīng)過(guò)術(shù)中驗(yàn)證與實(shí)際病灶分區(qū)一致，提示術(shù)前個(gè)體化模型有利于骨腫瘤的快速定位，安全、有效地輔助術(shù)中完整沿邊界切除瘤體，減少毗鄰重要血管、神經(jīng)的損傷。在手術(shù)模擬方面，3D打印的個(gè)體化骨腫瘤模型不僅可以更直觀、全面地界定腫瘤邊界，還可以反復(fù)進(jìn)行手術(shù)規(guī)劃、操作模擬，以反復(fù)論證并確認(rèn)最佳手術(shù)方案［8］。HAN等［9］采用三維打印技術(shù)治療1例周圍股骨骨折后巨大骨缺損，通過(guò)3D打印的股骨缺損模型模擬定制假體植入，采用術(shù)前模擬方案，術(shù)后骨與軟組織腫瘤協(xié)會(huì)（musculo skeletal tumor society，MSTS）93評(píng)分滿意，功能恢復(fù)良好。因此認(rèn)為，采用3D打印模型進(jìn)行術(shù)前設(shè)計(jì)和仿真，提前觀察計(jì)劃的手術(shù)干預(yù)，分析患者特定的解剖延伸，可以提供更準(zhǔn)確的手術(shù)效果，適合于復(fù)雜、重癥患者。此外，3D打印模型可用于醫(yī)患溝通，個(gè)體化、直觀立體的模型可讓患者更清晰地了解自身病情，提高對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，從而促進(jìn)有效溝通［10］。3D打印骨腫瘤模型還被廣泛用于教學(xué)中，且取得良好的教學(xué)效果。多項(xiàng)研究報(bào)道，利用3D打印骨腫瘤模型，有效提高了學(xué)生學(xué)習(xí)興趣、積極性及滿意度，從而提升整體教學(xué)質(zhì)量［11-12］。

2 導(dǎo)航模板個(gè)體化

病灶準(zhǔn)確完整切除是骨腫瘤個(gè)體化修復(fù)重建的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，3D打印技術(shù)制作的導(dǎo)航模板基于數(shù)字化精準(zhǔn)設(shè)計(jì)，可達(dá)到一次性準(zhǔn)確截骨目的，避免因把握不準(zhǔn)而重復(fù)截骨，能一定程度上簡(jiǎn)化切除腫瘤、截骨等操作有關(guān)，不僅有利于腫瘤病灶的準(zhǔn)確完整切除，也可保證手術(shù)療效及提高手術(shù)效率。曲揚(yáng)等［13］利用3D打印技術(shù)制作個(gè)體化導(dǎo)航模板指導(dǎo)10例Ⅰ區(qū)和9例Ⅱ區(qū)骨盆腫瘤手術(shù)，結(jié)果可有效實(shí)現(xiàn)不同種類及發(fā)病階段骨盆腫瘤的完整切除，保證假體和骨盆局部解剖結(jié)構(gòu)的完美匹配。紀(jì)玉清等［14］采用3D打印的個(gè)體化截骨導(dǎo)航模板，也成功輔助實(shí)施了30例股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤腫瘤切除及假體重建術(shù)，并減少手術(shù)時(shí)間、出血量，取得良好療效。黃敏強(qiáng)等［15］通過(guò)個(gè)體化導(dǎo)航模板輔助全膝關(guān)節(jié)假體重建術(shù)治療膝關(guān)節(jié)周圍惡性骨腫瘤21例，末次隨訪時(shí)MSTS功能評(píng)分中，試驗(yàn)組股骨遠(yuǎn)端及脛骨近端評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組［（28.91±2.23）分 vs（23.68±4.37）分，（27.68±3.48）分 vs（22.24±5.29）分，P＜0.01］，膝關(guān)節(jié)主動(dòng)屈伸活動(dòng)度亦高于對(duì)照組（115.45°±12.25°vs 101.49°±11.96°，P＜0.001］，也顯示可輔助腫瘤精確、完整切除，能改善患者關(guān)節(jié)功能。

3D打印技術(shù)個(gè)性化定制的導(dǎo)航模板也可應(yīng)用于術(shù)前診斷。曲揚(yáng)等［16］通過(guò)3D打印技術(shù)個(gè)性化定制導(dǎo)航模板，成功實(shí)施11例骨腫瘤的準(zhǔn)確穿刺活檢，其中8例穿刺送檢組織與術(shù)后病理良惡性結(jié)果基本一致，2例穿刺病理診斷為良性腫瘤，l例穿刺未找到惡性腫瘤細(xì)胞，切除術(shù)后病理為纖維肉瘤，進(jìn)針?lè)轿簧疃染c術(shù)前設(shè)計(jì)方案一致，且術(shù)中無(wú)重要解剖結(jié)構(gòu)損傷，術(shù)后未出現(xiàn)血管、神經(jīng)損傷癥狀，明顯提升了骨腫瘤術(shù)前診斷的準(zhǔn)確性，說(shuō)明了3D打印個(gè)體化導(dǎo)航模板能提高術(shù)前診斷的精準(zhǔn)度和改善術(shù)后功能。李承鐸等［17］借助3D打印髖臼導(dǎo)板成功輔助20例骨盆腫瘤整塊切除，分析其精準(zhǔn)性，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的平均線性差距明顯小于對(duì)照組［（3.8±1.9）cm vs（8.7±1.0）cm，P=0.001］。由此可見，3D打印技術(shù)制作的導(dǎo)航模板具有明顯的個(gè)體化、精準(zhǔn)化特征，不僅可有效地切除病灶，減少?gòu)?fù)發(fā)，還可以盡可能多地保留機(jī)體健康骨組織，從而有利于下一步肢體重建，改善患者術(shù)后肢體功能。

3 腫瘤假體個(gè)體化

骨腫瘤一般瘤體巨大，且常出現(xiàn)局部破壞性生長(zhǎng)，易侵襲鄰近器官組織，甚至出現(xiàn)腫瘤包繞周圍血管、神經(jīng)，腫瘤切除后若沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)假體匹配，按傳統(tǒng)術(shù)式往往需要截肢，加之骨腫瘤具有高度異質(zhì)性，因此骨腫瘤的保肢手術(shù)治療中常面臨兩大挑戰(zhàn)：一是徹底切除腫瘤又盡量保留正常組織，二是切除病灶后骨缺損的個(gè)體化修補(bǔ)和肢體功能重建。3D打印的個(gè)體化腫瘤假體內(nèi)植入物具有形態(tài)適配個(gè)體化和表面骨長(zhǎng)入的優(yōu)點(diǎn)，可用于修復(fù)重建骨腫瘤切除后留下的缺損，也是解決以上兩大挑戰(zhàn)的理想手段。

3D打印的腫瘤假體內(nèi)植入物具有高度的個(gè)體化和完美的解剖匹配特性。XU等［18］觀察1例兒童C2尤因肉瘤切除術(shù)后植入3D打印定制的椎體，不僅可恢復(fù)腫瘤切除后留下的特定解剖缺損結(jié)構(gòu)，術(shù)后1年CT檢查未見腫瘤復(fù)發(fā)，假體未見下沉或移位，骨整合良好。李卡等［19］使用3D打印的個(gè)體化假體治療1例右股骨中下段骨肉瘤患兒，術(shù)后1.5年CT顯示假體位置與周圍骨質(zhì)高度嵌合，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍正常，MSTS評(píng)分29分，肢體功能滿意。付軍等［20］應(yīng)用3D打印鈦合金假體，結(jié)合帶血管蒂腓骨及生物陶瓷的方式治療下肢長(zhǎng)節(jié)段骨缺損5例，平均隨訪6.4個(gè)月，均未見局部復(fù)發(fā)及肺轉(zhuǎn)移，MSTS評(píng)分為17～26分，2例帶血管蒂腓骨移植者術(shù)后3個(gè)月骨掃描證實(shí)腓骨血運(yùn)良好，1例股骨假體近端固定釘孔的第2枚螺釘發(fā)生斷裂，但未影響穩(wěn)定性，其余所有病例下肢功能良好。可見此類假體的個(gè)體化特性能與人體的解剖結(jié)構(gòu)高度契合，并與正常組織融為一體，既填充了骨缺損的空間，又具有支撐作用，為患肢功能恢復(fù)奠定基礎(chǔ)。

3D打印的腫瘤假體內(nèi)植入物另一優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在骨長(zhǎng)入效果滿意。CHOY等［21］使用三維打印鈦T9椎體植入術(shù)后T9椎體切除原發(fā)性骨腫瘤修復(fù)骨缺損，該假體特點(diǎn)為多孔鈦終板，更適合解剖結(jié)構(gòu)，也有助于上下椎體間的骨融合。梁海杰等［22］應(yīng)用3D打印半骨盆骨接觸面的多孔結(jié)構(gòu)假體治療有40例骨盆Ⅱ區(qū)或Ⅱ＋Ⅲ區(qū)骨盆腫瘤，術(shù)后6個(gè)月復(fù)查CT，測(cè)量患側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙并與健側(cè)比較，結(jié)果顯示3D打印半骨盆假體可維持骶髂關(guān)節(jié)穩(wěn)定性，且未增加額外并發(fā)癥。也有3D打印腫瘤假體應(yīng)用于肩關(guān)節(jié)周圍腫瘤的報(bào)道。DENG等［23］采用三維打印技術(shù)設(shè)計(jì)了與腫瘤相對(duì)應(yīng)的個(gè)性化假體，完成了腫瘤切除后骨長(zhǎng)入型個(gè)性化假體植入和肩袖重建，術(shù)后隨訪32個(gè)月，骨與假體表面融合良好，且未見腫瘤復(fù)發(fā)。

3D打印的腫瘤假體有助于實(shí)現(xiàn)種植體的個(gè)性化設(shè)計(jì)和腫瘤切除后的精確重建，實(shí)現(xiàn)更好的生物固定和早期功能恢復(fù)。但也存在一定局限性［24］：⑴在全球范圍內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范的共識(shí)。⑵通過(guò)3D打印成型的假體在強(qiáng)度、生物力學(xué)特性和相容性等方面并非全部?jī)?yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化腫瘤假體；由于目前只有部分3D打印內(nèi)植入物需獲得特定許可證后才能植入人體，因此也面臨倫理審查和法律方面問(wèn)題。⑶個(gè)體化假體的設(shè)計(jì)、打印時(shí)間及經(jīng)濟(jì)成本高昂，不利于廣泛普及應(yīng)用。因此，未來(lái)應(yīng)提高產(chǎn)、學(xué)、研的資源整合，結(jié)合醫(yī)工交叉等措施進(jìn)一步降低時(shí)間、經(jīng)濟(jì)成本，讓3D打印個(gè)性化金屬內(nèi)置物廣泛應(yīng)用于臨床骨腫瘤治療。

4 骨組織工程支架生物3D打印個(gè)體化

目前，臨床上骨缺損修補(bǔ)的方法主要有自體骨移植、異體骨移植和人工材料。自體骨具有最佳的生物匹配，但會(huì)造成機(jī)體二次創(chuàng)傷，且骨缺損較大時(shí)無(wú)法滿足臨床需要；異體骨經(jīng)處理后生物特性接近自體骨，且可按需取量，但屬于異物，感染風(fēng)險(xiǎn)值得警惕［25］；而傳統(tǒng)鑄造的標(biāo)準(zhǔn)假體缺乏個(gè)體化，與人體解剖匹配性欠佳。生物3D打印是快速成型技術(shù)中的一種，可將生物材料和“生物墨水”進(jìn)行自動(dòng)化、精細(xì)化疊加，從而制造個(gè)體化的骨組織工程支架、臟器甚至生命體等制品，實(shí)現(xiàn)組織功能化。近年來(lái)，骨組織工程在骨缺損修復(fù)中的優(yōu)勢(shì)凸顯，可填充缺損、骨長(zhǎng)入及呈遞生物活性分子［26］。支架是骨組織工程的主要元素之一，生物3D打印技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)工程支架的個(gè)體化，從而制作完美匹配骨缺損的人工骨組織或骨誘導(dǎo)長(zhǎng)入支架［27-28］，這也是實(shí)現(xiàn)骨組織工程重建最重要和有效的手段［29］。CASTRO等［30］通過(guò)快速成型技術(shù)打印骨誘導(dǎo)支架，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨組織在支架的增殖和黏附良好，組織學(xué)分析顯示有新骨形成，提示該支架可作為較好的骨生長(zhǎng)基體，誘導(dǎo)骨形成，促進(jìn)骨缺損修復(fù)。胡露等［31］報(bào)道通過(guò)生物3D打印的聚乳酸-羥基乙酸共聚物/硅酸鈣復(fù)合多孔支架具有良好的體外降解性能、力學(xué)性能及生物相容性，形態(tài)與骨缺損部位在解剖上能達(dá)到高度匹配。此外，還有研究報(bào)道，3D打印的骨組織工程支架空隙孔徑可保證提供良好的骨再生微生態(tài)環(huán)境，有利于骨組織生長(zhǎng)以及血管新生［32-33］。因此，生物3D打印技術(shù)在生物工程支架方面具有廣闊的推廣前景，此類支架具有明顯良好的生物相容性、骨誘導(dǎo)性和降解性，通過(guò)生物3D打印的支架與骨缺損局部能達(dá)到完美匹配，是骨腫瘤個(gè)體化修復(fù)重建的體現(xiàn)之一。但不可否認(rèn)的是，3D生物打印技術(shù)仍不成熟，且存在費(fèi)用昂貴、時(shí)效性差及材料選擇受限制等因素，因此仍需加快相關(guān)領(lǐng)域的研究，才能真正助力骨腫瘤治療。

5 小結(jié)

3D打印技術(shù)貫穿于骨腫瘤修復(fù)重建的術(shù)前評(píng)估、規(guī)劃及術(shù)中操作，骨腫瘤解剖模型的個(gè)體化為骨腫瘤位置、范圍評(píng)估提供三維立體平臺(tái)，有利于腫瘤邊界確定，為準(zhǔn)確、完整切除病灶奠定基礎(chǔ)；導(dǎo)航模板的個(gè)體化特性則有利于輔助指導(dǎo)術(shù)中精確完整切除腫瘤并盡量保留正常組織；3D打印的腫瘤假體內(nèi)植入物和骨組織工程支架則是骨腫瘤修復(fù)重建術(shù)中個(gè)體化體現(xiàn)的關(guān)鍵，植入物與骨缺損局部高度匹配，同時(shí)兼具傳統(tǒng)腫瘤假體強(qiáng)度、生物力學(xué)、人體生物相容性優(yōu)點(diǎn)，而骨組織工程支架具有更好的生物相容性、骨誘導(dǎo)性及降解性，有效提高了內(nèi)植入物與人體組織整合，使重建患肢功能最優(yōu)化。但是3D打印技術(shù)應(yīng)用于骨腫瘤外科也存在一定局限性，未來(lái)仍需形成相應(yīng)技術(shù)規(guī)范、共識(shí)，同時(shí)降低經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本，開發(fā)更多的新型材料，以提高骨腫瘤外科的治療水平，讓更多的患者獲益。