鄭 翔，畢文杰 （四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 6004；成都醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)教研室，四川 成都 60500）

糖尿病是現(xiàn)代社會的一種高發(fā)疾病，2015年全球有4.15億成年人罹患此病，目前數(shù)量還在逐年上升，其中2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus, T2DM）占90%以上[1]。高血壓也是常見的慢性病，2005年全球患者已達(dá)10億，數(shù)量也逐年上升，大部分是原因未明的原發(fā)高血壓[2]，并且常和T2DM并發(fā)[3]。針對上述形勢，各國學(xué)者積極研究并取得不少進(jìn)展。本文將從當(dāng)前研究的背景著手，審視兩種疾病的危險(xiǎn)因素，以T2DM的發(fā)生為主線，梳理出T2DM和原發(fā)高血壓的可能發(fā)病機(jī)制，為兩種疾病的預(yù)防和治療提供一種新的思路。

1 T2DM研究的傳統(tǒng)觀點(diǎn)

T2DM通常被歸為代謝或內(nèi)分泌疾病。早期機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗。如胰島素抵抗不能及時(shí)糾正，血糖無法有效利用，則會發(fā)展為2型糖尿病。關(guān)于胰島素抵抗的研究大多認(rèn)為與高脂飲食、慢性炎癥等有關(guān)[4]，但這都不能較全面地解釋T2DM的臨床表現(xiàn)。

血糖受激素的調(diào)節(jié)：其中的皮質(zhì)激素能阻礙β細(xì)胞分泌胰島素[5]，導(dǎo)致其合成增強(qiáng)，β細(xì)胞負(fù)擔(dān)加重；皮質(zhì)激素還能干擾胰島素受體和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性來阻礙血糖吸收[6]。應(yīng)激時(shí)不僅皮質(zhì)激素分泌增多[7]，同時(shí)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的參與。隨著應(yīng)激醫(yī)學(xué)的興起，CNS在糖代謝中的作用更為突出。應(yīng)激時(shí)大腦皮質(zhì)影響下丘腦，再通過神經(jīng)體液調(diào)節(jié)糖攝取和代謝[8]。有研究認(rèn)為CNS是糖代謝的高級中樞[9]，CNS異常與糖代謝障礙有關(guān)。長期處于壓力狀態(tài)和抑郁的人更易患T2DM[10]，所以慢性應(yīng)激已成為T2DM的明確危險(xiǎn)因素[11]。從慢性應(yīng)激致CNS功能紊亂為起點(diǎn)審視糖代謝障礙和原發(fā)高血壓，很多觀點(diǎn)與過去頗為不同。下面將總結(jié)T2DM和原發(fā)高血壓的危險(xiǎn)因素，為進(jìn)一步分析CNS的損傷奠定基礎(chǔ)。

2 T2DM和原發(fā)高血壓的危險(xiǎn)因素

T2DM和原發(fā)高血壓分屬不同病種，但危險(xiǎn)因素卻高度相似。①肥胖：T2DM患者80%為肥胖者[12]，原發(fā)高血壓的肥胖率為85%[13]；②慢性應(yīng)激：應(yīng)激使皮質(zhì)激素水平升高[14]，可引起胰島素抵抗和高血壓。③高脂飲食：長期高脂飲食增加了胰島素抵抗和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)[15]；④交感活化：兩種疾病均有交感活化[16]；⑤吸煙：吸煙與高血壓和T2DM[17]發(fā)生有關(guān)；⑥老齡化：青春期后到80歲，兩種疾病的發(fā)病率與年齡正相關(guān)[3]；⑦缺乏運(yùn)動：久坐不動的人群患T2DM[18]和心血管病[19]的幾率增加；⑧家族背景：兩種疾病雖無明確的控制基因，但都呈現(xiàn)多基因遺傳的特點(diǎn)[2]。

T2DM和高血壓在上述危險(xiǎn)因素高度相似并呈并發(fā)趨勢[3]，病因是否起源于某相同環(huán)節(jié)？如果是與糖代謝和血壓調(diào)節(jié)相關(guān)的CNS發(fā)生病變，即可解釋眾多現(xiàn)象。近年的研究使我們定位CNS可能是T2DM和原發(fā)高血壓的損傷部位。

3 CNS對糖代謝和血壓調(diào)節(jié)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)——孤束核

延髓背側(cè)迷走復(fù)合體和下丘腦能感知血糖的變化[8]。其中延髓孤束核（nucleus tractus solitarius,NTS）最早接收血糖信號[20]。NTS的腎上腺素能和催乳素釋放肽神經(jīng)元向下丘腦發(fā)出投射[21]，提示在感知血糖的通路中，NTS位于下丘腦的上游。發(fā)育研究顯示，大鼠出生時(shí)NTS及迷走傳入都已完善，而NTS向下丘腦的投射信號到生后2周才能記錄到[22]。NTS的高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）神經(jīng)元是瘦素的靶點(diǎn)之一，能控制攝食和體重[23]。NTS還參與了血壓調(diào)節(jié)：慢性間歇性缺氧導(dǎo)致NTS和腹外側(cè)區(qū)興奮，引起交感神經(jīng)異常，可能參與了高血壓發(fā)生[24]。第四腦室腫瘤壓迫NTS導(dǎo)致患者血壓異常[25]。

可見NTS是糖代謝和血壓調(diào)節(jié)的共同參與者。NTS作為一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，既能接受內(nèi)臟神經(jīng)的感覺傳入，又與CNS多個(gè)結(jié)構(gòu)有纖維聯(lián)系[26]。所以，NTS損傷有可能導(dǎo)致T2DM或原發(fā)高血壓。

如果NTS是潛在的病變節(jié)點(diǎn)，那么NTS神經(jīng)元能否被危險(xiǎn)因素?fù)p傷？實(shí)驗(yàn)證實(shí)：長期飼喂大鼠果糖致NTS細(xì)胞數(shù)減少約41%[27]，長期高脂飼喂小鼠造成NTS后內(nèi)側(cè)神經(jīng)元能量感知受損[28]，引起食量調(diào)節(jié)障礙；病理性和精神性應(yīng)激均可使NTS和杏仁核區(qū)c-Fos表達(dá)增強(qiáng)[29]。所以，多種因素都可影響NTS并可造成其損傷。

4 NTS損傷如何導(dǎo)致糖尿病和高血壓？

NTS是特殊內(nèi)臟感覺核，不僅接收消化道的信息傳入，還能影響副交感神經(jīng)，間接調(diào)控胰島素的分泌[30]。NTS損傷后副交感中樞的調(diào)節(jié)下降，交感的生物效應(yīng)（如皮質(zhì)激素和腎上腺素的作用）可能被放大而出現(xiàn)相對活化，從而對內(nèi)分泌和循環(huán)產(chǎn)生不利的影響。分析原因：一方面，腎上腺功能亢進(jìn)，引起胰島素敏感性下降和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙[6]，胰島素抵抗致胰島素合成和分泌增強(qiáng)。如果應(yīng)激和NTS神經(jīng)元損傷不能解除，交感活化持續(xù)增強(qiáng)，胰島素抵抗加劇。當(dāng)β細(xì)胞分泌能力達(dá)極限后，機(jī)體最終發(fā)展成糖尿病。實(shí)驗(yàn)中對小鼠行慢性束縛應(yīng)激，可見腎上腺皮質(zhì)增生和胰島增大，并有1/3的個(gè)體呈胰島素抵抗[31]，說明這個(gè)致病途徑的存在。另一方面，交感活化引起心輸出量增大，外周微循環(huán)阻力增加，致使血壓居高不下。但NTS損傷并不一定同時(shí)導(dǎo)致糖尿病和高血壓，這可能是血壓或血糖調(diào)節(jié)潛力存在個(gè)體差異，還可能是糖代謝和血壓調(diào)節(jié)的神經(jīng)元在NTS的分布不同，而損傷只波及部分神經(jīng)元。

5 NTS對應(yīng)激損傷的易感性

為什么NTS易受應(yīng)激損傷呢？機(jī)械性損傷、興奮性毒性、廢用性凋亡、藥物和病原生物等都可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[32]。其中，興奮性毒性引起的凋亡是最常見的形式。NTS位于低級自主神經(jīng)系統(tǒng)和高級認(rèn)知行為系統(tǒng)的十字路口，其大多數(shù)神經(jīng)元有谷氨酸受體，能接受興奮性遞質(zhì)的傳入，因而興奮性鈣超載的壓力較大[33]。而NTS的抑制性傳入纖維主要來自杏仁核的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能纖維，同時(shí)杏仁核與情緒調(diào)節(jié)又有密切關(guān)系，急性應(yīng)激時(shí)，杏仁核—NTS的神經(jīng)元c-Fos增強(qiáng)[29]，說明應(yīng)激可引起該通路的快速響應(yīng)。

精神應(yīng)激首先作用于大腦新皮質(zhì)，后經(jīng)邊緣系統(tǒng)杏仁核整合，再通過GABA能纖維投向NTS來調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能。人腦的新皮層高度發(fā)達(dá)，活動頻繁，杏仁核—NTS通路可減輕精神活動對NTS神經(jīng)元的興奮壓力。新皮層的進(jìn)化擴(kuò)展和功能提升可能給低位腦結(jié)構(gòu)帶來額外的興奮壓力，而杏仁核—NTS通路在應(yīng)激條件下對進(jìn)化較“低級”的腦有保護(hù)作用。

慢性精神應(yīng)激可能會損傷杏仁核—NTS通路：首先應(yīng)激損傷大腦皮質(zhì)和杏仁核，使杏仁核向NTS的投射減弱，導(dǎo)致NTS缺少強(qiáng)大而有效的抑制性傳入而產(chǎn)生興奮性損傷；NTS除了興奮性損傷外，尚有可能發(fā)生廢用性凋亡，慢性應(yīng)激可使杏仁核神經(jīng)元樹突野擴(kuò)大[34]導(dǎo)致NTS可能被抑制，如果NTS長期達(dá)不到必要的興奮，有可能出現(xiàn)凋亡。

總之，杏仁核—NTS通路是人腦重要的調(diào)節(jié)通路。慢性應(yīng)激可能通過此通路引起NTS神經(jīng)元丟失，從而導(dǎo)致血糖、血壓調(diào)節(jié)障礙。

6 危險(xiǎn)因素與NTS損傷

如果NTS損傷可能成為兩種疾病的原始環(huán)節(jié)，那么危險(xiǎn)因素怎樣損傷NTS？下面解釋危險(xiǎn)因素的致病過程。

6.1 慢性精神應(yīng)激

工作壓力、人際沖突、睡眠缺乏等慢性應(yīng)激可使皮質(zhì)激素分泌增加，能直接損傷神經(jīng)元。長期給予糖皮質(zhì)激素對海馬神經(jīng)元有明確的損傷[35]，這種損傷在大腦皮質(zhì)和下丘腦也可觀察到[36]。慢性應(yīng)激還能改變神經(jīng)回路和功能[37]，從而影響糖代謝和血壓調(diào)節(jié)。慢性應(yīng)激時(shí)，杏仁核向大腦皮質(zhì)和海馬發(fā)放的信號增強(qiáng)，該變化在應(yīng)激結(jié)束后持續(xù)存在[38]，從而給杏仁核造成興奮壓力，可能導(dǎo)致其疲勞。杏仁核損傷或功能減退將通過杏仁核—NTS通路影響NTS。

6.2 肥胖和高脂飲食

肥胖者多伴有睡眠呼吸障礙，容易引起交感活化，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗幾率增加[16]。此外，肥胖者多喜高脂飲食，脂類在肝臟產(chǎn)生酮體入血，可被神經(jīng)元作為能量物質(zhì)攝取。酮體較葡萄糖更易集聚活性氧，繼而給神經(jīng)元帶來更多的細(xì)胞應(yīng)激。

6.3 吸煙

尼古丁可通過血腦屏障作用于NTS神經(jīng)元受體，阻斷主動脈弓壓力感受器的信號[39]。NTS神經(jīng)元也可直接被尼古丁損傷導(dǎo)致不能有效感知血壓。此外，尼古丁可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)[40]：煙草燃燒物含單胺氧化酶抑制劑[41]，能減緩腎上腺素的降解速度，使交感活化更持久。因此，吸煙既能通過直接損傷NTS神經(jīng)元來影響血壓和代謝，又能加重交感的活化。

6.4 增齡

T2DM和高血壓的發(fā)病率與年齡正相關(guān)，大部分患者在50歲左右被確診。但在危險(xiǎn)因素作用下，杏仁核—NTS通路神經(jīng)元可能很早就有損傷或丟失的現(xiàn)象，如損傷持續(xù)將會導(dǎo)致調(diào)節(jié)失代償，最終循圖2的過程失控。所以年輕時(shí)CNS的應(yīng)激損傷可能到中年后才發(fā)病。因此，T2DM和原發(fā)高血壓都可歸入神經(jīng)退行性疾病，只是與其他疾病相比，損傷的是不同腦區(qū)的神經(jīng)元。

6.5 缺乏運(yùn)動

運(yùn)動能促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶，并減緩增齡中認(rèn)知能力的下降[42]。運(yùn)動還能改善夜間睡眠呼吸障礙[16]。久坐不動可使腦營養(yǎng)因子分泌失調(diào)，不能發(fā)揮正常的保護(hù)作用[43]，杏仁核—NTS通路神經(jīng)元更易損傷。

7 代謝和心血管調(diào)節(jié)障礙與自主神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系

治療肥胖可用局部胃切除或改道的方法，術(shù)后患者體重下降，胰島素抵抗減輕，效果優(yōu)于藥物治療[44]，同時(shí)也降低了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[45]。根據(jù)本文觀點(diǎn)，通過手術(shù)切除了部分支配胃的自主神經(jīng)，使NTS接收的傳入信號減少，這一操作能緩解NTS的壓力，并使NTS能重新調(diào)節(jié)代謝和血壓。所以，減肥的胃手術(shù)有可能對NTS有“減壓”作用。

8 應(yīng)激性腦損傷作為發(fā)病起始環(huán)節(jié)的意義與展望

應(yīng)激致NTS神經(jīng)元損傷的假說可為兩種疾病的預(yù)防和治療提供新思路。病因不明、癥狀控制不佳的患者，可能會從新的防治手段中受益。對這部分患者，針對外周的降糖和降壓不再是主要的干預(yù)方式，更好的方法是轉(zhuǎn)到神經(jīng)的保護(hù)。其中，預(yù)防是最好的方法，包括：適當(dāng)減肥、減少應(yīng)激和脂肪攝入、戒煙、保證睡眠和運(yùn)動等。在這些方法中，最困難的可能是減少應(yīng)激：應(yīng)激廣泛存在于現(xiàn)代社會，多與人們的工作性質(zhì)、人際沖突、期望和現(xiàn)實(shí)的差距等多種因素有關(guān)。而這些因素往往是無法預(yù)見和控制的，尚需要一整套系統(tǒng)和改革或優(yōu)化的措施。如今，應(yīng)激相關(guān)的研究已成為熱點(diǎn)，應(yīng)激與疾病正成為未來的前沿課題。

對于已有神經(jīng)損傷甚至出現(xiàn)臨床癥狀的患者，除了除去危險(xiǎn)因素外，神經(jīng)保護(hù)與傳統(tǒng)對癥治療相結(jié)合可能會更有效地延緩疾病的發(fā)展。目前可能有效的神經(jīng)保護(hù)措施有：營養(yǎng)因子的給與和干細(xì)胞的移植[46]，但研究僅僅處于實(shí)驗(yàn)階段，距離臨床應(yīng)用還為時(shí)尚早。