羅超應(yīng)，羅磐真，王貴波，李錦宇，潘 虎（中國農(nóng)業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所/甘肅省中獸藥工程技術(shù)研究中心，甘肅 蘭州 730050；西安市鄠邑區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 70300）

人類基因組計劃（Human Genome Project）完成15年后，人們把基因組變異與疾病風險相關(guān)聯(lián)，其公開的結(jié)果數(shù)以千計，有關(guān)信息被期望作為精準醫(yī)療的基礎(chǔ)。然而，從現(xiàn)在的情況來看，基因組的致病性變異信息往往是不可靠的，一般不能提供一個定量的疾病風險度量[1-4]。無獨有偶，據(jù)統(tǒng)計美國食品與藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）1990年前每年批準的新藥不少于50個，到2002年卻逐漸減少到不足20個；而這是在產(chǎn)業(yè)不斷地合并與獲得巨額支持的情況下發(fā)生的，且這種令人擔憂的趨勢并沒有多大改善[5]。從2001年到2010年，美國FDA共批準了222種新藥（183種化藥和39種生物制劑），在平均11.7年的隨訪期內(nèi)（四分位距，8.7～13.8年），發(fā)生了123起上市新藥安全性事件（3起撤銷藥物，61起警告與59起安全通報），共涉及71個新藥，占新藥總數(shù)32%；尤其是在生物制品、精神病治療藥物、加速批準與接近監(jiān)管期限批準的制劑中更為多發(fā)[6]。即為何臨床醫(yī)學效果愈來愈多地發(fā)生了與基礎(chǔ)研究結(jié)果相脫節(jié)的問題，而使其面臨著愈來愈嚴峻的挑戰(zhàn)呢？筆者以為，這主要是由于隨著臨床上慢性復(fù)雜性病證日益增多，疾病發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸既不像以往急性病證那樣，是由一種簡單而又突出的主要病因所決定，其他因素都因為相對太弱而完全可以忽略不計，而是由多個不容忽視因素的動態(tài)復(fù)雜相互作用所決定的；也不像基礎(chǔ)實驗研究那樣，可以對實驗條件進行人工控制，只對某一種特定的因素進行觀察與研究，從而使傳統(tǒng)科學“單因素線性分析與處理”的認識方法不能對其進行準確認識、把握與處理。要解決這一問題，我們需要有一個“多因素非線性分析與處理”的認識方法；而復(fù)雜性科學的“初始條件”理論與中西醫(yī)學辨證與辨病相結(jié)合，也許能為我們提供一個這樣的思路與方法。在此就有關(guān)問題作一探討，不妥之處還望不吝賜教。

1 特異性防治認識方法的不足及其所面臨的挑戰(zhàn)

現(xiàn)代生物醫(yī)學通過實驗條件控制與臨床大樣本數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，實現(xiàn)了對疾病特定病因病理的特異性認識、分析與處理，不僅使其在疾病的特異性防治中取得了巨大的成功，而且也使其得到了飛速的發(fā)展。然而，由于疾病的發(fā)生不僅是由特定病因所決定的，還與機體、環(huán)境等因素密切相關(guān)；臨床實際中并不像實驗室中那樣可以進行人為的條件控制，而是不確定性地存在著這樣或那樣的干擾性因素；研究報告可以通過統(tǒng)計分析對群體進行均質(zhì)化處理，但疾病卻是在一個個個體上發(fā)生的；尤其是隨著慢性復(fù)雜性病證的日益增多，不僅使疾病發(fā)生的復(fù)雜性與個體化日趨突出，而且也使以往行之有效的特異性防治認識與處理方法，面臨著愈來愈嚴峻的考驗與挑戰(zhàn)。一方面，由于新病原不斷產(chǎn)生，舊病原變異性、耐藥性與機體免疫抑制等現(xiàn)象的日趨增加，使已有的抗生素與疫苗臨床療效變差，使用壽命縮短；另一方面，也使新的抗生素與疫苗研發(fā)日益困難。

1.1 抗生素特異性治療所面臨的挑戰(zhàn)

抗生素藥效學研究發(fā)現(xiàn)，抗生素的作用無論多么強大，最后殺滅和徹底清除微生物還有賴于機體健全的免疫功能。機體免疫功能狀態(tài)良好，抗生素選擇適當，可迅速、徹底地殺滅、清除病原微生物；反之，機體免疫功能低下，抗生素無論如何有用，也難以徹底殺滅并清除病原微生物。膿腫形成、抑制抗生素的物質(zhì)產(chǎn)生，或者在實驗室條件下沒有表現(xiàn)出來，但在動物活體中產(chǎn)生的毒素等，使實驗室藥敏試驗結(jié)果與臨床療效愈來愈多地不相關(guān)[7]。據(jù)此有人提出了“使用抗生素治療感染性疾病時，必須注意綜合治療，處理好抗生素、病原體與患者機體三者的關(guān)系，尤其是要改善機體狀況，增強免疫力，充分調(diào)動機體的能動性，才能使抗生素更好地發(fā)揮作用”[8]。然而，由于傳統(tǒng)科學“單因素線性分析與處理”的認識方法與習慣，使多少人還是擺脫不了藥敏試驗結(jié)果這一簡單化的抗生素使用“黃金標準”；還是固守“病原微生物感染是感染性疾病發(fā)生的主要原因，抗生素就是抗菌殺菌的”等簡單化觀念，忽視感染性疾病發(fā)生與防治中的其他因素影響，忽視抗生素誘導細菌產(chǎn)生耐藥性及其頻繁使用還有可能引起機體免疫抑制等副作用的特點，錯誤地把抗生素廣泛地用于人畜感染性疾病的預(yù)防，造成了“無病時濫用，一旦有病卻無藥可用”的窘境日益增多。另一方面，還會造成臨床療效的不穩(wěn)定，給人們帶來嚴重的錯覺，誘導人們錯誤地試圖通過加大用藥劑量與延長用藥時間來達到治愈疾病的目的。結(jié)果，一方面適得其反，導致抗生素等藥物的濫用與病原耐藥性日趨嚴重，而其疾病的臨床療效卻并不見得能夠提高，形成一個惡性循環(huán)，不僅使已有藥物臨床療效變差，臨床使用壽命愈來愈短，而且也使新藥開發(fā)愈加困難。而另一方面，盡管有關(guān)專家一再呼吁，各國政府也一再發(fā)布限控令，而抗生素等藥物的濫用現(xiàn)象依舊，甚或是愈演愈烈[9]。

1.2 疫苗開發(fā)與應(yīng)用所面臨的挑戰(zhàn)

由于病原弱免疫原性、混合感染、機體免疫抑制等因素，不僅使新疫苗研發(fā)愈發(fā)困難，而且也使已有疫苗的臨床抗體效價與實驗室結(jié)果不相一致的情況愈來愈多，使有些疾病的預(yù)防變得愈來愈難[10]。多年來美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）一直建議，如果可能的話在流感病毒開始傳播之前，在每年的10月底前接種流感疫苗。然而，9歲及以上年齡的美國人接種甲型流感H3N2和乙型流感疫苗后，免疫效果每個月下降約7%；甲型H1N1疫苗接種后每月下降6%～11%。流感檢測陽性的可能性，在接種疫苗42～69 d的人中，比在接種疫苗14～41 d的人中要高32%；接種疫苗后每增加28 d就增加約16%，免疫154 d 后的人是接受免疫14～41 d的人的兩倍。研究表明，流感疫苗效力下降在老年人中最強，他們比年輕、健康的成年人更容易出現(xiàn)并發(fā)癥。而另一方面，在過去18年里，不包括2009—2010年的大流行季節(jié)，美國每年的流感季節(jié)通常是從12月或1月初開始，但其中3年卻是從12月初開始的，再過3年又開始于1月的第三周或其以后；流感季節(jié)平均持續(xù)時間為13周，而有些可長達17周[11]。從而不僅給流感疫苗的應(yīng)用提出了更高的要求，而且也給其應(yīng)用帶來了嚴峻挑戰(zhàn)。美國明尼蘇達大學傳染病研究和政策中心主任奧斯特霍爾姆博士，在一本作為應(yīng)對新出現(xiàn)傳染病威脅的指南《最致命的敵人：我們與致命性細菌的戰(zhàn)爭》（Deadliest Enemy:Our War Against Killer Germs）中說：“在這里，失敗不是一種選擇。[12]”

1.3 只有基因是不夠的

今天的基因組技術(shù)可以對人體基因組進行常規(guī)的掃描，以探討其任何紊亂的遺傳學改變，有2 000種以上的單基因疾病已經(jīng)通過這種方法得到闡明。然而，盡管剩余的2 000余種孟德爾疾病的遺傳學改變似乎唾手可得，人們也已做了很多努力，但在普通病、慢性病與復(fù)雜性疾病中要獲得類似的理解，卻已經(jīng)令人失望[13]。人類基因組大約有21 000個不同蛋白質(zhì)編碼，而其近一半的功能只能靠猜測來獲得。即使我們知道某一種特定蛋白質(zhì)的準確功能與結(jié)構(gòu)，把其導入常常具有極其復(fù)雜相互作用的細胞后，就像藥物治療一樣，其結(jié)果很難預(yù)料。對此Science指出：基因組生物學的教訓很清楚，基因及其產(chǎn)品幾乎從不單獨起作用，而是在與其他基因、蛋白質(zhì)及其環(huán)境背景相互作用的網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮作用的[14]。針對懷疑疾病的遺傳基礎(chǔ)時，愈來愈多的基因組和外顯子測序評價并沒有為臨床提供足夠的特異性，來指導單個基因測試或基因面板測試的選擇，有專家指出：臨床醫(yī)生必須了解如何在多個信息來源的背景下解釋測序結(jié)果，以便就患者護理作出最佳決定[4]。

1.4 醫(yī)學模式轉(zhuǎn)變的困惑

美國學者Engel[15]1977年提出“生物—心理—社會醫(yī)學模式”（bio-psycho-social model），其初衷是為了避免醫(yī)學過分強調(diào)生物學作用，欲為醫(yī)學提供一種對疾病認識更整體化的分析方法。然而，當其作為一個模式進行教學與推薦使用時，在人們試圖將患者的抑郁性紊亂癥狀與臨床病史劃歸是生物學還是心理學范疇時，卻常常表現(xiàn)出了不知所措的迷茫[16]。其次，繼Engel之后，1998年P(guān)auli和White提出了“軀體—心理—社會—文化模式”（somato-psycho-socio-cultural model），2003年李恩與薛智權(quán)提出了“生物—自然—社會—心理—個體醫(yī)學模式”，2009年Tavakoli提出了“生物—心理—社會—文化—地理—精神模式”（biopsycho-socio-culturo-geoethnic-spiritual model），等等。即由于經(jīng)驗體會的不同，各醫(yī)學模式所羅列的因素并不相同，這不僅說明了臨床實際中各種因素及其相互作用的復(fù)雜性與動態(tài)變化性，單一因素分析的再多也難與實際情況完全相符；而且由于多因素相互作用還具有“整體并不等于部分之和”等非線性特點，使西醫(yī)學習慣的“單因素線性分析”無法完成對多因素相互作用的準確認識、把握與處理，從而使西醫(yī)學在慢性復(fù)雜性疾病的認識與防治中所面臨的挑戰(zhàn)日趨增多且嚴峻[17]。

2 從辨證施治到復(fù)雜性科學“初始條件”說

2.1 辨證施治認識的“多因素非線性分析與處理”特點

辨證施治是中醫(yī)學的最大特色與優(yōu)勢，其本質(zhì)是狀態(tài)分析與處理。由于證候狀態(tài)是一個多因素的作用結(jié)果，不可能與某一種或幾種因素或組織器官發(fā)生固定的相互聯(lián)系，使得中醫(yī)學千百年來既沒有建立病原體等特異性病因診斷方法，也沒有篩選與開發(fā)出疫苗與抗生素等特異性治療藥物與方法，而常常被認為不科學而被忽視；但從認識方法的角度來看，它可以通過對證候狀態(tài)的認識與把握，把疾病發(fā)生過程中的不斷變化的多因素相互作用轉(zhuǎn)化為許多個證候狀態(tài)的分析與處理，從而解決了臨床實際中各種因素不斷變化的“動”與研究分析需要對象相對要“靜”的矛盾，使認識與把握疾病發(fā)生及其防治中的“多因素綜合作用”規(guī)律——辨證施治規(guī)律成為可能[18]。同時，由于中醫(yī)學辨證施治處方是根據(jù)君臣佐使理論將其組成為一個整體來使用，不同于西醫(yī)學的復(fù)方是針對不同病因病理而設(shè)的一個藥物大拼盤，不僅使其與西醫(yī)學“單因素分析與處理”的辨病防治規(guī)律有很大的不同，而且更具有復(fù)雜性科學的“非線性作用”特點[19]。如中醫(yī)學辨證施治不僅在理論上強調(diào)“要因人、因時與因地制宜”，而且針對不同證候的不同處方、不同配伍、不同炮制與煎煮方法中的藥物用量，會有巨大的差別，附子用量差異可達2 000倍（每人0.3～600 g/d）。這不僅與西醫(yī)學的用藥有很大不同，而且也是用現(xiàn)代藥理毒理學研究所不能認識與解釋得通的；但從復(fù)雜性科學的“初始條件”理論來說，不僅是科學的，而且更是不容忽視的[20]。

2.2 辨證與辨病認識的相互補充性

根據(jù)現(xiàn)代研究，中醫(yī)藥抗菌抗病毒的最小有效濃度大都太高，幾乎都可以被判為“無效藥物”；但臨床實踐證明，中西醫(yī)學辨證與辨病相結(jié)合不僅能夠彌補中西醫(yī)學“有病無證可辨”與“有證無病可識”之不足，而且還能顯著地提高與改善中西藥物的臨床療效。雖然已知通過不同途徑或環(huán)節(jié)對機體免疫功能具有增強或雙向調(diào)節(jié)作用的中藥達200余種，其中既有多種補益類藥物，也包括多種清熱解毒、清熱利濕、活血化瘀、利水等類的中藥及其復(fù)方藥物，似乎所有的中藥都有增強或雙向調(diào)節(jié)機體免疫功能的作用；但不加辨證地應(yīng)用于臨床卻并不一定有效，還有可能引發(fā)臨床毒副反應(yīng)[21]。王今達等將中醫(yī)學“四證四法”（活血化瘀法治療血瘀證、清熱解毒法治療毒熱證、扶正固本法治療急性虛證、通里攻下法治療腑氣不通證）與西醫(yī)學抗感染相結(jié)合治療多器官功能障礙綜合征，顯著地提高了臨床療效，降低了病死率，無疑是我國中西醫(yī)學結(jié)合研究的一項重大成果；但在后來卻演變?yōu)椤熬静⒅位蚓狙撞⒅巍币环ǎ渲兴幰矠椤把貎簟币凰?，不僅臨床療效優(yōu)勢變得不怎么明顯了，而且也使其作為一種模式推廣具有很大的局限性。還有日本小柴胡湯事件與比利時馬兜鈴酸事件等，都是因為忽視中醫(yī)學辨證施治，只辨病不辨證而引發(fā)了臨床毒副反應(yīng)[22]，不僅說明了辨證與辨病認識的優(yōu)勢互補性，而且也說明了辨證認識的不可替代性。

2.3 西藥的非線性作用特點

不僅是抗生素的臨床療效要受機體免疫狀態(tài)、內(nèi)毒素形成與膿腫等因素的影響，而且廣泛存在的生物鐘現(xiàn)象、藥物的過敏與耐受等現(xiàn)象，不僅說明了西藥實際上也存在著非線性作用的特點，而且機體在臨床實際中的各種因素相互作用與變化所形成的不同“初始條件”也不容忽視。只是由于傳統(tǒng)科學“單因素線性分析與處理”的習慣使然，人們在臨床實際中常常忽視或無法準確對其進行整合認識、把握與處理，而對大多數(shù)藥物的臨床使用都是依據(jù)患者體重進行計算的。從而使其看起來很精確，而實際上卻存在著較大的不確定性與誤差。

2.4 補充與整合醫(yī)學日受重視

癌癥是全球主要的公共衛(wèi)生問題，也是美國第二大死因。2012年，全世界估計有1 410萬例癌癥病例，美國預(yù)計到2035年會增加到2 400萬例，2018年新發(fā)癌癥病例總數(shù)為1 735 350例，相當于每天有4 700例新增癌癥患者。盡管傳統(tǒng)的癌癥治療方法大大降低了與癌癥相關(guān)的死亡率，但這些治療往往會產(chǎn)生不良影響，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。因此，許多癌癥患者希望配合補充和整合醫(yī)學（complementary and integrative medicine, CIM）來改善其整體健康狀況。據(jù)估計，高達88%的癌癥患者使用了某種形式的CIM，使其在北美、歐洲、中東與亞洲正成為腫瘤學護理的一個日益流行和明顯的組成部分[23]。

3 轉(zhuǎn)變科學觀念，促進臨床醫(yī)學認識方法的進一步發(fā)展與完善

在傳統(tǒng)科學觀念主導下，人們習慣于重視疾病的特異性防治，雖然在急性病癥的防治中取得了巨大的成功與飛速發(fā)展，但隨著慢性復(fù)雜性病證的日益增多，由于臨床實際中的各種干擾性因素的動態(tài)變化與復(fù)雜相互作用變得愈來愈不容忽視，使“單因素線性分析與處理”的認識方法面臨著愈來愈嚴峻的挑戰(zhàn)，從而使以往人們習慣使用的疾病特異性防治的臨床療效是愈來愈差。這一點從復(fù)雜性科學的“初始條件”理論來看，更容易得到我們的理解與重視。這是其一。

其二，中醫(yī)學辨證施治的“狀態(tài)分析與處理”，其實質(zhì)上是一種“多因素非線性分析與處理”的認識方法，具有彌補西醫(yī)學“單因素線性分析與處理”之不足；但在傳統(tǒng)科學觀念的主導下，辨證施治往往被認為不科學而不被重視。因此，轉(zhuǎn)變科學觀念，以復(fù)雜性科學為指導，正確認識與處理中西醫(yī)學關(guān)系，以促進它們的優(yōu)勢互補與相互結(jié)合。

其三，正確認識與處理中西醫(yī)學認識方法的優(yōu)勢與不足，加強辨證與辨病相結(jié)合研究與應(yīng)用，以實現(xiàn)復(fù)雜性科學所強調(diào)的對疾病認識與處理既要重視物質(zhì)或因素本身的作用，也不忽視對其作用“初始條件”的認識、把握與處理，從而完善臨床醫(yī)學的認識方法，提高對疾病認識、把握與處理的準確性與全面性。

其四，無論是西藥還是中藥，其臨床療效與毒副反應(yīng)不僅與其藥物本身有關(guān)，而且也與其使用的方法與條件具有密切關(guān)系。從已有的研究認識結(jié)果來看，當前中西藥物臨床毒副反應(yīng)的發(fā)生，很大程度上都與不合理濫用有關(guān)[9,20,24]。因此，應(yīng)該更加重視對藥物的臨床合理應(yīng)用研究，以促進正確認識與更好解決中西藥物的臨床毒副反應(yīng)等問題；而中西醫(yī)學辨證與辨病相結(jié)合不僅在以往的臨床實踐中得到了廣泛的驗證，而且在認識方法上具有很強的互補性，應(yīng)該引起我們足夠的重視。

其五，從認識方法的角度來說，西醫(yī)學辨病防治的“單因素線性分析與處理”具有特異性強的特點，但有待于進一步的綜合與完善；而中醫(yī)學辨證施治的“狀態(tài)分析與處理”是一種“多因素非線性分析與處理”的綜合認識，是前者的進一步發(fā)展與完善，但它必須以前者為基礎(chǔ)，否則就成了“無源之水，無本之木”[25]。即由于中西醫(yī)學是各有特色與優(yōu)勢，以往所進行的“中藥西藥化”或“西藥中藥化”研究，雖然都取得了一定的成果，但都還存在著明顯的不足[26]。那么，我們就應(yīng)該轉(zhuǎn)變科學觀念，以復(fù)雜性科學為指導，在二者認識方法上相互結(jié)合與完善的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)二者在藥物與應(yīng)用上的結(jié)合，以取長補短與相互完善。