王曉峰，張雪娟，王磌，樊瑞紅，許東云，趙肖華，徐慧，徐惠梅，沈春富，肖長江0，陳玲，呂慶連，徐坡，姜衛(wèi)東，楊喬淦，劉寶山，沈安明，徐素娥，王振濤，龍明智0， 周亞濱，劉淑榮，李逢春，王慧智，鄧悅，葉穂霖，陳守強(qiáng)，袁暉戍，鄧兵，徐新娟0，夏碧樺，趙英強(qiáng)，孫剛，劉素堂，肖泓，孫潔，周銳，許勇，張永光，王肖龍0，畢育學(xué)，于寧，吳宗貴

心血管疾病已成為公眾健康的主要威脅。其中，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦俏：θ祟惤】档某Ｒ姴『投喟l(fā)病，尤其是合并高血壓的冠心病對人類健康危害更大。中醫(yī)主張標(biāo)本兼治，中藥藥效相對較為緩和，安全性高，對合并高血壓的冠心病有重要的治療作用[1-3]。理氣活血滴丸由貴州民族藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)（批準(zhǔn)文號：Z20120037），傳統(tǒng)苗藥與現(xiàn)代中醫(yī)理論相結(jié)合的中成藥制劑。上市后開展的大樣本量的Ⅳ期臨床研究結(jié)果顯示理氣活血滴丸在人群廣泛使用情況下治療冠心病穩(wěn)定性心絞痛療效好、安全性高，可提高患者的生活質(zhì)量。對合并高血壓的冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者亦有顯著治療效果。現(xiàn)將其中合并高血壓亞組人群結(jié)果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 受試者人群本研究是一項前瞻性、單臂、多中心的Ⅳ期臨床研究，共入組2433例。入組標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡≥40歲，男女不限；確診為冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛患者；血常規(guī)、肝功能、腎功能符合要求；患者自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：急性心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛；嚴(yán)重心肺功能障礙（NYHA≥Ⅲ級）、重度心律失常；非冠心病性心絞痛，以及未控制高血壓（SBP≥160 mmHg，DBP≥100 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）；同時合并重度神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、頸椎病、食道裂孔疝、膽及食道源性胸痛等研究者認(rèn)為干擾客觀評價者；已知或懷疑對本研究藥物過敏者或過敏體質(zhì)者；準(zhǔn)備妊娠、妊娠，哺乳期婦女，育齡婦女不同意在用藥期間采取避孕措施者。本研究臨床研究注冊號：ChiCTR-OIC-16008797。

1.2 方法

1.2.1 研究方法患者根據(jù)年齡、吸煙情況、合并疾?。ǜ吣懝檀佳Y、高血壓、糖尿病）以及聯(lián)合使用藥物（硝酸酯類制劑、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類藥物、阿司匹林、降糖藥物等）進(jìn)行分層分析。選?、羝谂R床研究中，合并高血壓亞組人群數(shù)據(jù)進(jìn)行分層分析。

1.2.2 服用方法理氣活血滴丸，口服，每次10丸，3/d，連續(xù)服用4周。允許伴隨疾病基礎(chǔ)用藥治療，如維生素類、化學(xué)調(diào)脂藥、阿斯匹林等；允許合并使用硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等。

1.2.3 觀察內(nèi)容篩選期內(nèi)采集人口統(tǒng)計學(xué)資料及基本病史；篩選期、服藥4周后檢測血、尿、便常規(guī)，肝腎功能、血糖、血脂，心電圖，采用美國西雅圖心絞痛生活質(zhì)量問卷評估患者的生活質(zhì)量情況；篩選期、服藥2周后和服藥4周后記錄一般生命體征，心絞痛的發(fā)作情況和硝酸甘油停減情況；試驗中觀察和記錄不良事件及不良反應(yīng)，研究藥品和合并用藥的使用情況。用藥180 d后隨訪心血管事件的發(fā)生情況。

1.2.4 療效指標(biāo)

1.2.4.1 心絞痛癥狀療效分別于篩選期、服藥2周后、服藥4周后檢查和記錄心絞痛情況，心絞痛發(fā)作的疼痛程度、發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間參照表1的標(biāo)準(zhǔn)分別計分，三項得分相加得到心絞痛癥狀總分。心絞痛的療效由心絞痛評分總分的變化情況來判定，分為顯效、有效、無效和加重。顯效：心絞痛癥狀消失或基本消失，心絞痛評分總分下降≥70%；有效：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間有明顯減輕，心絞痛評分下降≥30%且＜70%；無效：心絞痛癥狀基本無改善，心絞痛癥狀評分下降＜30%且≥0；加重：心絞痛癥狀均有加重，即心絞痛癥狀總分下降＜0。

1.2.4.2 硝酸甘油減停率分別于篩選期、服藥2周后、服藥4周后記錄硝酸甘油的服用情況，包括含服量、日使用次數(shù)和周服用量，由硝酸甘油的使用情況來判定。未用：未服用硝酸甘油者；停藥：治療后完全停服；減量：治療后較治療前藥物用量減少50%以上；不變：治療后藥物用量減少不足50%。

1.2.4.3 心電圖的療效分別于篩選期、服藥4周后檢查和記錄1次，由心電圖改變的情況判定。顯效：心電圖恢復(fù)至“大致正?！被蜻_(dá)到“正常心電圖”；有效：ST段降低，以治療后回升0.05 mV以上，但未達(dá)正常水平，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波改變變淺（達(dá)25%以上者）：或T波由平坦變?yōu)橹绷?，房室或室?nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者；無效：心電圖基本與治療前相同；加重：ST段較治療前降低0.05 mV以上，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波加深（達(dá)25%以上）或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，及出現(xiàn)異位心律、房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。

1.3 統(tǒng)計分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布（近似正態(tài)分布）或?qū)ΨQ分布的用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合對數(shù)正態(tài)分布的用幾何均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述；不符合的用中位數(shù)和四分位數(shù)（IQR）表示。計數(shù)資料和等級資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示。對數(shù)據(jù)資料都進(jìn)行參數(shù)估計和假設(shè)檢驗。以上所有統(tǒng)計檢驗均采取雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中正態(tài)性檢驗規(guī)定α=0.20。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料本研究于2016年3月-2017年8月在全國41家研究中心共入組患者2433例，其中合并高血壓患者1117例，F(xiàn)AS集1112例，PPS集992例，SS集1116例（表2）。1117例合并糖尿病患者的基本臨床信息見表3。

2.2 依從性研究用藥全部服用的合并高血壓亞組患者945例（85.44%），偶爾漏服者111例（10.04%）。未能完成用藥的原因中，忘記者85例（59.86%），不良反應(yīng)28例（19.72%），對試驗藥物失去信心4例（2.82%），患其他疾病1例（0.70%），其他原因24例（16.90%）（表4）。

2.3 心絞痛癥狀療效根據(jù)FAS集，合并高血壓亞組患者心絞痛癥狀的總體療效：服藥2周后，有效人數(shù)349例，有效率34.25%；服藥4周后，有效人數(shù)742例，有效率74.05%。無論是2周末還是4周末有效率，合并高血壓患者同沒有合并高血壓的患者相比，均無統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）（表5）。

表1 心絞痛癥狀及硝酸甘油用量量化表

表2 入組病例及安全性、有效性分析人群

表3 一般資料比較

表4 合并高血壓患者用藥依從性情況

表5 心絞痛癥狀有效率分層因素結(jié)果（FAS集）

單項心絞痛癥狀中： ①心絞痛疼痛程度：服藥2周后，有效人數(shù)317例，有效率31.23%；服藥4周后，有效人數(shù)634例，有效率63.27%； ②心絞痛發(fā)作次數(shù)：服藥2周后，有效人數(shù)412例，有效率41.16%，服藥4周后，有效人數(shù)736例，有效率74.49%； ③心絞痛持續(xù)的時間：服藥2周后，有效人數(shù)211例，有效率40.19%，服藥4周后，有效人數(shù)684例，有效率68.47%。4周末的各項單項癥狀有效率中，合并高血壓患者同沒有合并高血壓的患者相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表6）。

表6 不同時間合并高血壓患者分層心絞痛單項癥狀結(jié)果（FAS集）

2.4 硝酸甘油停減率合并高血壓亞組患者服藥2周后與篩選期相比，硝酸甘油停減人數(shù)242例，2周停減率59.31%；服藥4周后，停減人數(shù)345例，4周停減率86.25%。2周末和4周末的硝酸甘油的停減率，同沒有合并高血壓的患者相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表7）。

表7 不同時間高血壓分層硝酸甘油停減率的兩數(shù)據(jù)集結(jié)果（FAS集）

2.5 心電圖療效合并高血壓亞組患者服藥4周后與篩選期心電圖的改變情況比較，有效人數(shù)372例，有效率52.17%。合并高血壓患者同沒有合并高血壓的患者相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表8）。

表8 合并高血壓患者分層心電圖療效結(jié)果（FAS集）

2.6 不良反應(yīng)合并高血壓心絞痛患者中，共發(fā)生與藥物相關(guān)不良事件（AE）81例，發(fā)生率為7.25%。與未合并高血壓人群AE相比，兩組人群不良事件發(fā)生率總體相當(dāng)。主要AE中，發(fā)生率前幾位的為膽紅素升高7例（0.63%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高12例（1.07%）、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高9例（0.81%）、胃部不適13例（1.16%）、上腹部不適5例（0.45%）、皮疹7例（0.63%）、頭痛6例（0.54%）、頭暈17例（1.52%）。所有AE研究結(jié)束時均恢復(fù)正常。

2.7 終點事件隨訪情況完成180 d隨訪的1092例（97.85%），急性心肌梗死28例（2.51%），溶栓1例（0.09%），介入3例（0.27%），進(jìn)行搭橋手術(shù)的1例（0.09%），再住院112例（10.04%），心力衰竭8例（0.72%）（表9）。

表9 合并高血壓患者終點事件隨訪總結(jié)表

2.8 生活質(zhì)量評估從以下6個維度對合并高血壓患者的生活質(zhì)量進(jìn)行了評估，包括生活質(zhì)量總積分、軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度和疾病認(rèn)知程度方面。與篩選期相比，治療4周后，患者各個維度生活質(zhì)量均有顯著改善，有統(tǒng)計學(xué)差異（P均＜0.001）（表10）。

表10 合并高血壓患者生活質(zhì)量問卷得分情況

3 討論

心腦血管疾病的發(fā)生率在逐步上升，我國已有3億人患有高血壓和冠心病[4-7]。高血壓和冠心病是老年人中最常見的疾病，主要表現(xiàn)為具有較多的并發(fā)癥，服藥的依從性差，并會對器官產(chǎn)生嚴(yán)重影響[8]。目前，已被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的心血管疾病高危因素主要有高血壓、糖尿病和高脂血癥等，所以對這些危險因素進(jìn)行干預(yù)至關(guān)重要。采用中西醫(yī)結(jié)合的方式治療合并高血壓冠心病是一個新的思路[9-11]，治療以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主要治療原則，同時輔以理氣止痛。

Ⅳ期研究高血壓亞組分析結(jié)果顯示，理氣活血滴丸在服藥4周后治療心絞痛癥狀有效率74.05%，硝酸甘油的停減率86.25%，心電圖療效52.17%，合并高血壓亞組各療效指標(biāo)與沒有合并高血壓亞組相比，均不存在統(tǒng)計學(xué)差異，證實理氣活血滴丸在冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛合并高血壓亞組人群廣泛使用的情況下依然有比較好的療效。服藥4周后的各項療效指標(biāo)與服藥2周后相比，均有明顯的提高和改善，說明理氣活血滴丸的療效與服用的時間長短有關(guān)，服用時間越長，療效越好。提示在臨床實際使用中，可以依據(jù)患者的疾病情況，身體耐受性等情況延長服用時間。

安全性方面，合并高血壓人群服用理氣活血滴丸的不良事件發(fā)生率及類型與沒有合并高血壓人群基本相似。表明理氣活血滴丸與治療高血壓基礎(chǔ)藥物合用時，不會發(fā)生相互作用，不增加不良反應(yīng)，有可靠的安全性。與藥物有關(guān)的不良事件頭痛、頭暈和胃部不適等，在Ⅱ期臨床試驗[12]中也有相關(guān)報道，經(jīng)減量或停藥后，均可恢復(fù)正常。提示臨床使用時，飯后30 min內(nèi)服用，以預(yù)防胃部的不良反應(yīng)。在生活質(zhì)量方面，理氣活血滴丸可以改善患者軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、提高治療滿意程度和對疾病的認(rèn)知程度，可以改善患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，理氣活血滴丸在合并高血壓人群廣泛使用情況下治療冠心病療效好、安全性高，可以提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣使用。