王永，趙宏偉，王成福，范春煜，張曉嬌，羅德峰，朱宇，陳寶君，于國寧，侯愛潔，欒波

隨著我國人口老齡化加速發(fā)展，高齡化趨勢不斷加劇，高齡冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑陌l(fā)病率及病死率逐年上升。因高齡患者容易并發(fā)多種內科疾病，其冠狀動脈（冠脈）血管病變往往較復雜，容易出現多支血管病變、彌漫性病變，是心血管事件的高危人群，預后極差[1]。老年冠脈慢性完全閉塞（CTO）病變患者同時是缺血和出血的高危人群，因此如何平衡出血及缺血相關風險一直以來是研究的熱點問題。既往研究證實作為新型抗凝藥，比伐蘆定已廣泛的用于經皮冠狀動脈介入治療（PCI）中抗凝，與普通肝素相比可顯著降低出血風險[2-5]，因此指南推薦高出血風險患者術中使用比伐蘆定抗凝治療[6,7]。雖然有研究證實比伐蘆定可降低冠脈CTO患者PCI圍手術期出血和無復流/慢血流發(fā)生率，但是比伐蘆定在冠脈CTO患者PCI中抗凝研究較少，尤其是老年冠脈CTO患者[8]。因此，本研究試圖探討比伐蘆定在接受PCI治療的老年冠脈CTO病變患者的有效性與安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組本研究連續(xù)入選自2016年1月至2018年1月就診于遼寧省人民醫(yī)院心內科，經冠脈造影或冠脈CT證實為冠脈CTO病變并接受冠脈介入治療的老年患者（≥65歲）118例，其中男性78例，女性40例，年齡65～82（68.8±11.5）歲。冠狀動脈CTO 病變是指經冠脈造影或冠脈CTA證實其中至少一直冠脈血管發(fā)生完全閉塞，且閉塞時間至少3個月[9,10]。納入標準：CTO的診斷由經驗豐富的介入醫(yī)生進行診斷，入選病人同時有心絞痛癥狀，心電圖有缺血性改變，經核素心肌顯像證明有存活心肌，有血運重建治療指征。排除標準：重度貧血、嚴重感染、急性左心衰、預期壽命不足1年、拒絕參加臨床試驗以及不能配合手術者。隨機分成接受比伐蘆定抗凝組52例和接受普通肝素（UFH）抗凝組66例。該研究得到遼寧省人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均在手術前簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法比伐蘆定組常規(guī)給予0.75 mg/kg彈丸式注射，然后1.75 mg/kg/h靜脈輸注維持至術后4 h。UFH組患者冠脈造影前經動脈鞘管給予2500 U肝素，PCI前按體重追加肝素（100 IU/kg），根據手術情況術者決定是否使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑（GPI）。所有患者都根據指南推薦的劑量接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療。手術入路常規(guī)采用橈動脈，如有必要術者決定手術入路。

1.2.2 觀察指標術后小出血定義為：皮下瘀斑、皮下血腫、牙齦出血、鼻出血、咳血；大出血定義為：消化道出血、顱內出血、血色素降低≥3 g/dl、需要輸血的明顯出血、致命性出血。觀察院內并隨訪出院后6個月的心血管不良事件（MACE）發(fā)生情況。MACE事件包括全因死亡、心源性死亡、支架內血栓形成、PCI相關急性心肌梗死、非計劃內血運重建、靶血管血運重建，再發(fā)急性心肌梗死。PCI相關心肌梗死定義為血清肌鈣蛋白T至少為5倍正常范圍的上限。

1.3 統(tǒng)計學方法所有數據均采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組間均數的比較采用t檢驗，計數資料采用例數（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床基線資料兩組患者性別、年齡、體質指數、心血管疾病危險因素（糖尿病、高血壓、吸煙）、既往心肌梗死病史、心功能（左心室射血分數、NYHA心功能分級）、腎功能、血紅蛋白、血小板計數及用藥情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）（表1）。

表1 研究人群基線資料

2.2 手術相關資料兩組患者PCI入路、造影劑用量、手術時長、病變血管特點、側支循環(huán)情況、使用主動脈內球囊反搏（IABP）、血管內超聲（IVUS）及植入支架情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。但是比伐蘆定組術后慢血流/無復流發(fā)生率顯著低于UFH組（3.8%vs.16.7%，P=0.037）（表2）。

2.3 出血情況比伐蘆定組術后小出血發(fā)生率顯著低于UFH組（17.3%vs. 34.8%，P=0.039）。兩組均無巨大血腫的出現。UFH組發(fā)生1例致命性顱內出血（表3）。

2.4 住院期間及6個月隨訪住院期間，比伐蘆定組PCI相關心肌梗死發(fā)生率顯著低于UFH組（9.6%vs. 25.8%，P=0.032）；出院后6個月時間內，兩組發(fā)生不良心血管事件比較無統(tǒng)計學差異（P均＞0.05）（表4）。

3 討論

本研究證實比伐蘆定可降低接受PCI治療老年冠脈CTO患者術后出血、慢血流/無復流風險和PCI相關急性心肌梗死風險，并且不增加MACE事件發(fā)生率。

表2 手術相關特征及術后

表3 住院期間出血情況

表4 住院期間、隨訪6個月不良心血管事件

冠脈CTO病變是指經冠脈造影或冠脈CT證實其中至少一支冠脈血管發(fā)生完全閉塞，且閉塞時間至少3個月[9,10]。既往研究證實約20%的冠心病患者合并至少一支血管CTO病變[9]。越來越多的證據證實成功血運重建可有效改善CTO患者心肌缺血和緩解心絞痛癥狀[11]，改善左心室功能[12]，并可改善臨床預后[13,14]。老年CTO患者可以從成功的介入治療獲益[15,16]。但是CTO介入治療手術風險高，手術時間更長，圍術期抗凝力度更強，因此伴有更高的出血風險，特別是老年CTO患者，因合并更多的其他系統(tǒng)性疾病，手術風險更高，出血相關風險更大。既往大量隨機對照研究證實老年急性冠脈綜合征（ACS）患者具有較高的血栓和出血并發(fā)癥[18]。隨著PCI的廣泛開展及新型抗栓藥物的廣泛應用，PCI圍術期出血風險越來越受到重視。ACS合并大出血的患者院內死亡風險均顯著增高[17]，并持續(xù)影響ACS患者遠期預后。而年齡是大出血的獨立預測因素。因此，在PCI時代，如何平衡出血和缺血相關風險尤為重要。

幾十年來，UFH已廣泛應用于冠脈介入治療術中抗凝治療。隨著研究的進展，越來越讀多的證據顯示：作為直接凝血酶抑制劑，與UFH相比，比伐蘆定可顯著降低出血風險[2-5]。目前比伐蘆定已成為UFH的替代品，越來越多的應用于PCI術中抗凝。HORIZONS-AMI研究和EUROMAX研究證實比伐蘆定與UFH±GPI相比可顯著降低死亡率及總心血管事件。在匯總分析時發(fā)現與UFH±GPI相比，比伐蘆定可顯著降低老年患者的30 d非冠脈搭橋相關出血和凈MACE發(fā)生率。雖然近期一個小樣本、單中心研究證實比伐蘆定在CTO術中抗凝有效性和安全性至少和UFH相當。但是比伐蘆定在老年CTO中的有效性和安全性仍不清楚。本研究證實比伐蘆定可降低接受PCI的老年冠脈CTO患者術區(qū)出血、慢血流/無復流風險和PCI相關急性心肌梗死風險，并且不增加MACE事件發(fā)生率。

CTO患者接受PCI治療同樣伴有較高的缺血相關風險，在術中使用比伐蘆定，通過檢測ACT≥300 s值來保證抗凝力度，術中如果ACT＜300 s，按體重靜脈補充比伐蘆定（0.3 mg/kg）。但目前沒有指南明確指出如何根據術中ACT值追加比伐蘆定。本研究術中無急性血栓形成，推測可能是因為術前給予負荷量比伐蘆定和維持量靜脈輸注，并且術中注意介入器材的肝素化，包括導絲、微導管、球囊等送入體內前常規(guī)UFH鹽水沖洗，這也許從一定程度避免了急性血栓的形成。

需要大樣本、多中心隨機對照試驗進一步驗證比伐蘆定在CTO行介入治療中及在老年高出血風險患者中的有效性和安全性。