李星，潘春聯(lián)，程偉，王希佳，潘小梅

(湖北武漢市普仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，430081)

腦梗死是臨床常見的腦血管疾病，局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性病變壞死，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能缺失引發(fā)半身不遂等一系列臨床表現(xiàn)，其致殘率及致死率均較高[1]。腦梗死急性期血液黏稠度增加，血流動力學(xué)改變。有研究顯示[2-3]，腦梗死急性期激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，可導(dǎo)致血糖應(yīng)激性升高，而糖尿病患者自身存在高血糖狀態(tài)，腦梗發(fā)生后，血糖升高，難于控制，加重神經(jīng)功能缺損程度，影響預(yù)后。因此，早期有效治療是緩解糖尿病患者腦梗死急性期神經(jīng)功能缺損程度的關(guān)鍵所在?？寡趸委熤饾u應(yīng)用于治療腦梗死及其并發(fā)癥的臨床治療之中，但對其相關(guān)研究較少，為探討其療效，本文從其對腦梗死合并糖尿病患者的預(yù)后、對氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響、對血管內(nèi)皮功能的影響為靶點(diǎn)，闡述抗氧化治療法可能的作用機(jī)制及作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2014年10月至2017年10月我科收治的160例腦梗死急性期合并糖尿病患者分為對照組和觀察組。對照組80例，年齡范圍30～75歲,年齡(56.8±4.8)歲；男45例，女35例；糖尿病病史范圍1～7年，病史(4.3±1.6)年；其中新診斷2型糖尿病者7例，隨機(jī)血糖(13.3±3.6)mmol /L，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)時空腹血糖(FBG)(10.8±3.7)mmol /L，餐后2 h 血糖(14.3±3.5)mmol /L，糖化血紅蛋白(8.7±1.4)%，腦梗死發(fā)病時間(8.7±1.6)h；既往病史包括合并高血壓15 例，高脂血癥7例，冠心病7例；患者體質(zhì)指數(shù)(BMI)為(23.5±3.5)kg/m2。觀察組80例，年齡范圍30～75歲，年齡(56.6±4.5)歲；男43例，女37例；糖尿病病史范圍1～7年，病史(4.2±1.8)年；其中新診斷2型糖尿病者8例，隨機(jī)血糖(13.5±3.4)mmol /L，OGTT時FBG(10.6±3.5)mmol /L，餐后2 h 血糖(14.2±3.3)mmol /L，糖化血紅蛋白(8.6±1.5)%，腦梗死發(fā)病時間(8.6±1.7)h；既往病史包括合并高血壓13 例，高脂血癥8例，冠心病8例；患者BMI為(23.6±3.7)kg/m2。兩組年齡、性別構(gòu)成等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合赫爾辛基宣言及“涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(試行)”，且經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，分組征得受試對象監(jiān)護(hù)人的知情同意,并與其簽署臨床研究知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦梗死均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，所有患者均經(jīng)計算機(jī)X線斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)確診；符合動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死(ATCI)、腦栓塞或腔隙性腦梗死(CLI)診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)根據(jù)血糖、糖化血紅蛋白、病史等明確診斷糖尿病患者，符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會(CDS)2010年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)腦梗死發(fā)病時間在48 h以內(nèi)；入院時美國美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分表(NHISS)評分為4～25 分；(4)獲得患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有顱內(nèi)出血者，短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、出血性腦梗死、無癥狀性梗塞患者；(2)1 型糖尿病患者；(3)近 1個月內(nèi)發(fā)生急性糖尿病并發(fā)癥或伴有嚴(yán)重感染性疾病患者，或嚴(yán)重出血性疾病患者。(4)嚴(yán)重器官功能不全、凝血功能障礙或有出血傾向者；(5)自身免疫性疾病病史者；(6)不能自理者或精神病史者。

1.3 治療方法 患者入院后，均給予相同的治療方案，方案制訂依照腦梗死的診療常規(guī)進(jìn)行，方案中包括改善微循環(huán)、抗血小板、抗凝藥物、穩(wěn)定斑塊、控制血糖、血壓等。觀察組添加α-硫辛酸注射液600 mg +0.9%氯化鈉溶液250 mL，靜脈滴注，1次/d，共2周。對患者進(jìn)行3個月隨訪，患者出院后均適當(dāng)進(jìn)行功能鍛煉。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 神經(jīng)功能評估 入院時、治療2周后，以NHISS進(jìn)行評分，共8條目，各0～6分，分?jǐn)?shù)與神經(jīng)功能程度呈反比。同質(zhì)性信度為0.86，效度(CVI)為0.83。分?jǐn)?shù)降低4分以上表示療效良好。

1.4.2 氧化應(yīng)激水平評估 入院時、治療2周后，以ELISA法測定8-羥基脫氧鳥苷酸(8-OHDG)、丙二醛 (MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)評估機(jī)體氧化應(yīng)激水平。

1.4.3 血管內(nèi)皮功能 入院時、治療2周后，測定內(nèi)皮素-1(ET-1)、血栓素B-2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)、一氧化氮(NO)水平，評估血管內(nèi)皮功能。

1.4.4 不良反應(yīng)情況 治療期間出現(xiàn)惡心、腹部不適、皮疹及精神癥狀等，且實(shí)驗室檢查顯示血清肝功能、腎功能水平升高者。

1.4.5 預(yù)后評估和日常生活能力評定[6]隨訪3個月，以改良Rankin 評分(mRS)評價預(yù)后，分為完全無癥狀、有癥狀但未見明顯殘障、輕度殘障、中度殘障、重度殘障、嚴(yán)重殘障、死亡，分別0分、1分、2分、3分、4分、5分、6分，mRS評分≤2分為預(yù)后良好，>2分為療效不良。

采用改良Barthel指數(shù)(MBI)評定日常生活能力，共10項內(nèi)容(大小便控制情況、穿衣、進(jìn)食、洗漱等)，100分，根據(jù)需要幫助程度對每項內(nèi)容計分，得分越高代表生活能力越強(qiáng)，獨(dú)立性越好，同質(zhì)性信度為0.83，CVI為0.88。

以上內(nèi)容均由醫(yī)生和責(zé)任護(hù)士共同評定，以問卷調(diào)查形式進(jìn)行評分，患者均可正確理解并完成調(diào)查內(nèi)容。

2 結(jié)果

2.1 NHISS評分比較 入院時，兩組NHISS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2周后，觀察組NHISS評分與入院時比較明顯降低(P<0.05)，且低于對照組NHISS評分(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損評分比較，分)

2.2 氧化應(yīng)激水平比較 治療前、兩組8-OHDG、MDA和SOD水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療2周后，觀察組8-OHDG、MDA水平下降，低于對照組(P<0.05)；SOD水平升高，高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)評估 治療前，組間ET-1、TXB2、6-keto-PGF1α、NO水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，兩組ET-1、TXB2水平降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，6-keto-PGF1α、NO水平升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 不良反應(yīng)情況 兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組患者未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而停藥者。兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表2 兩組治療前后氧化應(yīng)激水平指標(biāo)比較

注：8-OHDG為8-羥基脫氧鳥苷酸，MDA為丙二醛，SOD為超氧化物歧化酶

表3 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)變化

注：ET-1為內(nèi)皮素-1，TXB2為血栓素B-2，6-keto-PGF1α為6-酮-前列腺素F1α，NO為一氧化氮

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況(例)

注：兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較，χ2=0.256，P=0.613

2.5 兩組患者自主活動能力比較 治療后，兩組Rankin 評分較治療前降低(P<0.05)，觀察組Rankin 評分低于對照組(P<0.05)，觀察組MBI評分明顯高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組自主活動能力比較分)

注：mRS為改良Rankin 評分，MBI為改良Barthel指數(shù)

3 討論

近年來，我國居民糖尿病發(fā)病率呈上升趨勢，且以2型糖尿病居多，其發(fā)病率可達(dá)約10%。腦梗死的發(fā)病率也呈逐年增高的趨勢，且為2型糖尿病患者常見高發(fā)并發(fā)癥，因預(yù)后不良給患者家庭和社會造成了沉重的負(fù)擔(dān)[7-8]。已有研究[9-10]顯示，糖尿病是腦梗死發(fā)病的獨(dú)立危險因素之一。長期高血糖狀態(tài)，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加腦梗死風(fēng)險，且高血糖水平可增加腦梗死神經(jīng)損傷程度，有學(xué)者研究[11-13]顯示，非糖尿病腦梗死患者的神經(jīng)功能及生活能力明顯優(yōu)于合并糖尿病的腦梗死患者，高糖狀態(tài)對患者預(yù)后造成不良影響。分析其作用機(jī)制，可能由于腦梗死急性期，由于高血糖狀態(tài)導(dǎo)致腦血管滲透壓升高，腦組織灌流減少，且加重微小血管病變，血液黏度增高，代謝物堆積，腦部供血液供應(yīng)氧不足，加重腦組織及神經(jīng)損傷；高血糖水平可導(dǎo)致氧自由基生成增加，無氧酵解，產(chǎn)生乳酸增加，局部酸堿失衡，代謝性酸中毒可加重神經(jīng)細(xì)胞損傷[14-15]。因此，研究腦梗死急性期合并糖尿病的治療及預(yù)后，減少神經(jīng)功能缺損，為熱點(diǎn)課題，有重要的臨床及社會效益。

氧化應(yīng)激損傷在腦梗死急性期合并糖尿病者中扮有重要角色，抗氧化治療為臨床治療該類患者提供新的思路和途徑。被稱為“萬能抗氧化劑”的α-硫辛酸為活性最強(qiáng)的抗氧化劑，具有水溶性和脂溶性，對糖基化終末產(chǎn)物有強(qiáng)效抑制作用，有效清除氧自由基，促進(jìn)機(jī)體抗氧化劑的再生，抑制氧化反應(yīng)，增強(qiáng)抗氧化劑的抗氧化能力[16]。有學(xué)者研究[17]顯示，其應(yīng)用于糖尿病治療中，可預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生；由于其特性可透過血腦屏障，發(fā)揮抗氧化作用，因此，目前也被用于腦血管疾病治療中，有學(xué)者研究[18]顯示，α-硫辛酸復(fù)合物應(yīng)用于腦卒中康復(fù)期，可因抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和抑制炎性因子水平達(dá)到一定治療效果。本研究從抗氧化作用、對血管內(nèi)皮功能的影響、對患者神經(jīng)功能恢復(fù)、日常自主生活能力等多維度入手，探討α-硫辛酸應(yīng)用于腦梗死急性期合并糖尿病治療作用，國內(nèi)相關(guān)研究較少。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組NHISS評分低于對照組，說明觀察組患者神經(jīng)功能恢復(fù)優(yōu)于對照組；觀察組8-OHDG、MDA、SOD水平優(yōu)于對照組，提示α-硫辛酸發(fā)揮抗氧化作用；范勤毅等[19]學(xué)者研究顯示，α-硫辛酸應(yīng)用于腦梗死急性期合并2型糖尿病患者中，可有效改善氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)8-OHDG、MDA 和 SOD水平，清除氧自由基，發(fā)揮抗氧化作用，本文研究結(jié)果與其相似，但本文研究增加樣本量，再次證實(shí)α-硫辛酸用于腦梗死合并糖尿病患者中的抗氧化作用，及對患者神經(jīng)功能恢復(fù)的促進(jìn)作用。研究結(jié)果還顯示，觀察組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)ET-1、TXB2、6-keto-PGF1α、NO水平改善，優(yōu)于對照組。腦梗死合并高血糖患者因明顯缺血缺氧，血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯受損，ET-1分泌增加，血栓素和前列環(huán)素作用相反，保持血管舒縮及血小板的功能，維持平衡狀態(tài)，腦梗時，TXB2水平升高，6-keto-PGF1α為前列環(huán)素穩(wěn)定代謝產(chǎn)物，腦梗時其水平下降[20]，NO對血管內(nèi)皮功能有保護(hù)作用，腦梗時，其水平下降，應(yīng)用α-硫辛酸后，以上指標(biāo)水平明顯改善，提示α-硫辛酸具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用；隨訪3個月，觀察組Rankin 評分和MBI評分明顯優(yōu)于對照組，提示α-硫辛酸有效改善患者預(yù)后，提高患者自主生活能力，可能與其抗氧化作用及血管內(nèi)皮功能保護(hù)作用有關(guān)。

綜上所述，抗氧化療法可有效改善腦梗死急性期合并糖尿病患者神經(jīng)功能缺失程度，改善自主活動能力，且具有安全性，其機(jī)制可能與改善患者的血管內(nèi)皮功能，抑制氧化應(yīng)激水平有關(guān)。