常宗宏， 鄧尚新， 楊 娟， 康生朝， 劉 鑫， 耿聞男， 楊春麗

1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第940醫(yī)院消化科，甘肅 蘭州 730050； 2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第921醫(yī)院

胃腸動力障礙性疾病(disorders of gastrointestinal motility，DGIM)是指因胃腸動力紊亂引起的以各種消化道癥狀為臨床表現的疾病[1]。研究提示，胃腸蠕動的產生是由Cajal間質細胞(interstitial cells of Cajal，ICC)起搏的慢波活動(slow-way activity)和神經、胃腸激素介導的快速活動(fasting intestinal motor activity)或稱移行性復合運動(migrating motor complex，MMC)組成[2]。近年來，關于ICC的認識及其在DGIM中的作用研究越發(fā)深入，現概述如下。

1 ICC形態(tài)及特點

光鏡下ICC呈紡錘形或三角形，核大且細胞質少，有細胞突起，并相互交織成網絡。電鏡下ICC結構復雜，包括[3]：(1)數量多且體積大的線粒體；(2)胞膜有小凹結構；(3)粗、滑面內質網發(fā)育良好；(4)大量中間絲；(5)ICC間3級神經纖維間有突觸樣結構；(6)缺乏肌動纖維；(7)與平滑肌形成縫隙連接。細胞識別上，ICC表達酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinase，c-Kit)，c-Kit染色陽性及鏡下細胞特征是鑒定ICC的重要方法。近期研究發(fā)現，一種鈣激活通道蛋白(anoctamin 1，Ano1)可用來標識ICC，其可避免肥大細胞c-Kit染色陽性的錯誤[4]，因此具有更高的特異性。

依據空間分布的不同，ICC可分為肌間(ICC-MY/ICC-MP)、肌內(ICC-IM)、深肌叢(ICC-DPMY)及黏膜下(ICC-SM)四種類型；其中肌間和黏膜下ICC主要參與胃腸起搏活動[5]。毗鄰結構上，ICC與平滑肌細胞、腸神經系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)密切連接，呈網絡狀分布。ICC與ENS之間的距離，較它與平滑肌之間的距離更接近；免疫組化研究表明，ICC細胞膜上存在多種神經遞質受體，預示著ICC具有參與神經支配胃腸蠕動的重要解剖結構基礎[6-7]。

2 ICC的生理功能

目前研究認為，ICC的生理功能包括：(1)起搏并調節(jié)慢波傳播；(2)介導ENS信號到平滑肌細胞；(3)作為胃腸道的機械感受器；(4)ICC為胃腸道運動的起搏細胞和調控者[8-9]。慢波可決定消化道平滑肌的節(jié)律收縮。既往研究[10-11]發(fā)現，應用河豚毒素阻斷神經傳遞、硝苯地平阻滯平滑肌收縮后，慢波依然存在；由此提示慢波的產生并不依賴于神經的支配和平滑肌細胞。從食管至肛門括約肌存在著不同類型的ICC，免疫標識c-Kit或Ano1的缺損會出現不同類型的胃腸蠕動功能紊亂，包括慢波活動的缺損[12]。推測ICC是慢波的起搏和調控者[13]。

ENS-ICC-平滑肌細胞緊密連接所形成的網絡結構基礎，使ICC在ENS和平滑肌之間扮演著重要的角色，即能介導神經信號至平滑肌細胞，并作為機械感受器[8]。胃腸生理功能的正常運行受迷走神經、內臟神經和ENS的共同支配，其中ENS起主導作用[14]。ICC表達多種受體，如P物質、一氧化氮(NO)、神經激肽受體(NK1和NK3受體)、乙酰膽堿受體(毒蕈堿M2和M3受體)、腸血管活性肽受體(VIP-1受體)等[3]。ENS神經元釋放遞質，與ICC表面受體結合，ICC將神經信號傳遞至平滑肌細胞，使之去極化或超極化，從而產生興奮或抑制的效果。

3 ICC與DGIM

DGIM可分為消化系統(tǒng)本身的動力障礙性疾病，如賁門失弛緩癥、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)、慢傳輸型便秘等；也包括消化系統(tǒng)以外的疾病累及消化系統(tǒng)所致的疾病，如糖尿病胃輕癱、結締組織病導致的胃腸動力障礙等。DGIM的成因與ICC細胞形態(tài)、分布、數量及網絡的異常密切相關。

賁門失遲緩癥(achalasia of cardia，AOC)是一種原發(fā)性食管蠕動障礙，通常認為與食管下段括約肌(LES)松弛功能障礙相關，但具體病因和機制仍不明確。既往通過外科手術或尸檢標本研究發(fā)現，AOC患者的食管中歐氏神經叢和ICC數量減少，并出現食管肌層被纖維組織所取代[15]。近年隨著經口內鏡下括約肌切開術的發(fā)展，AOC研究更為容易，發(fā)現Ⅲ型AOC仍保留著一定數量的ICC(n=9.4±1.2，細胞/高倍視野)，Ⅰ型(n=3.7±0.3，細胞/高倍視野)和Ⅱ型(n=3.5±1.0，細胞/高倍視野)ICC減少最明顯，而嚴重的纖維化則只出現在Ⅰ型當中[16]。更為深入的細胞學研究發(fā)現，AOC中LES的基礎運動受到雙重機制調控，即NO-鳥甘酸環(huán)化酶途徑敏感的平滑肌細胞和該途徑敏感的ICC；但更重要的是，吞咽誘導下的LES松弛則主要由NO敏感的ICC機制實現[17]。由此可見，ICC病變時可誘發(fā)LES松弛障礙，在AOC發(fā)病機制中起重要作用。

與AOC的LES松弛障礙不同，GERD可能與LES功能障礙及無效的食管運動(ineffective esophageal motility，IEM)等相關。早期研究發(fā)現，IEM占GERD的50%，而當GERD伴隨呼吸系統(tǒng)癥狀時IEM則非常普遍[18]。研究[19]提示，IEM的形成可能與迷走神經功能和ICC相關；迷走神經活性是支配和控制食管蠕動的重要環(huán)節(jié)，在平滑肌組織中存在迷走神經末梢與ICC-MY共同構成的感覺單元；因此，迷走神經、迷走神經與ICC構成的感覺單元可能是GERD治療的重要靶點。

非消化系統(tǒng)疾病引發(fā)的DGIM中，胃輕癱較為常見，病因包括先天性和糖尿病并發(fā)癥所致。大量動物和人體學研究均發(fā)現，胃輕癱組織中存在ICC的消耗或超微結構改變，并稱為ICC病變(ICC-opathy)[20]。近期的糖尿病大鼠模型研究[21]發(fā)現，胃輕癱與胃竇中ICC-IM、ICC-MP和ICC-SM數量較少相關；超微結構研究發(fā)現，c-Kit陽性細胞出現膜不完整、破裂和縮短，細胞體和線粒體腫脹、破裂，染色質濃縮；進一步研究發(fā)現，ICC-IM、ICC-MP和ICC-SM存在明顯的凋亡。更為定量的研究[22]發(fā)現，糖尿病胃輕癱大鼠的胃竇中ICC-IM、ICC-SM密度下降至46.4%和26.7%。人體病例對照研究[23]發(fā)現，不論是因為糖尿病所致還是先天性胃輕癱患者，均存在明顯ICC數量的減少，而糖尿病胃輕癱與先天性胃輕癱患者之間的ICC丟失并無區(qū)別。定量研究發(fā)現，人體胃輕癱患者的ICC減少可達50%[20]。與ICC數量減少類似，糖尿病胃輕癱患者中也觀察到胃內ICC超微構架的改變；而有研究認為，先天性胃輕癱患者的ICC結構改變程度較糖尿病胃輕癱患者更為明顯[24]。有研究顯示，即便只是具有胃輕癱類似癥狀的患者，也存在著ICC的減少和輕度的超微結構改變[25]。

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)被認為是無任何器官病變的胃腸功能紊亂，其發(fā)病機制可能與胃腸動力異常、內臟感覺異常、腦-腸調控異常、炎癥和精神心理等多種因素相關[26]。研究發(fā)現，ICC參與了IBS的炎癥和內臟高敏性的發(fā)病機制。近期的IBS動物模型研究[27]發(fā)現，小鼠在遇到母嬰隔離等的早期生活應激事件后，機體會上調神經元型一氧化氮合酶(nNOS)的表達，并進一步影響ICC的活動，從而導致腸道運動功能的改變，出現腹瀉型IBS。

4 ICC增殖與調控

ICC重要生理功能的維持依賴于增殖與調控。胃腸道內幾乎所有ICC都特異性表達c-Kit，其配體為平滑肌細胞所表達的干細胞因子(stem cell factor，SCF)[28]。SCF與c-Kit特異性結合，形成二聚體并活化酪氨酸激酶，啟動了一系列酸化過程，調節(jié)ICC細胞的增殖、分化和表型維持。若此通路受損，ICC發(fā)生凋亡或表型改變，數量明顯減少，可進而影響其功能[29]；但通過增加外源性SCF等方法，可有助于恢復通路，恢復ICC表型和功能[30]。

ICC調控同樣受5-羥色胺(5-HT)、胰島素受體及胰島素樣生長因子1(IGF-1)受體、血紅素加氧酶-1(HO-1)等的調節(jié)[31]。5-羥色胺2b受體(5-HT2b受體)通路研究發(fā)現，激活5-HT2b受體有助于ICC在體內的增殖，缺乏此信號通路成年小鼠ICC密度網絡明顯受損[32]。胰島素受體及IGF-1受體存在于平滑肌細胞表面，其對于ICC表型維持是通過影響平滑肌細胞分泌SCF，進而影響SCF/c-Kit通路。動物模型研究[33]發(fā)現，糖尿病大鼠血清IGF-1水平和組織中c-Kit、SCF、IGF-1受體的表達均較正常大鼠明顯降低；但經胃電刺激治療后，血清IGF-1升高，IGF-1受體陽性的平滑肌細胞和c-Kit陽性的ICC也明顯升高。HO-1通過對氧化應激的調節(jié)，從而保護ICC，避免其受損。研究發(fā)現，糖尿病胃排空延遲的大鼠胃壁肌層中HO-1表達較低，此時伴隨著高水平的氧化應激和c-Kit表達的丟失；予以白細胞介素10或高鐵血紅色誘導HO-1表達后，可逆轉胃排空狀態(tài)，nNOS和c-Kit的表達同樣得到恢復[34-35]。由此可見，HO-1可保護ICC免受氧化應激的損傷。

5 展望

以消化道動力紊亂為基礎的DGIM病因較復雜，其影響全球大部分人口，降低了生活質量，并導致相當大的醫(yī)療費用開支[36]。ENS-ICC-平滑肌細胞網絡結構在胃腸運動的調節(jié)中發(fā)揮至關重要的樞紐作用。ICC作為該網絡的中間核心角色，是胃腸道慢波運動的起搏細胞、調控者和機械感受器；其病理性改變如數量的減少、形態(tài)結構的異常、網絡結構的破外等可影響胃腸蠕動功能，導致DGIM的發(fā)生。ICC生理作用如此重要，正逐步被認為是DGIM治療的重要靶點[37-38]。