梁世偉， 劉 穎

1.桂林醫(yī)學院，廣西 桂林 541001； 2.桂林醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

結(jié)腸炎(colitis)是指各種原因引起的、異常免疫介導的結(jié)腸炎癥性病變[1-5]，主要疾病類型有潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)、克羅恩病(Crohn’s disease，CD)等。主要臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液便及膿血便、里急后重、大便秘結(jié)等。其中腸道動力紊亂是結(jié)腸炎較為突出的表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為胃腸道及結(jié)腸的總傳輸時間延長、遠端結(jié)腸的糞便推進速率降低、腸道蠕動頻率降低，甚至蠕動消失的情況[6]。本文將通過神經(jīng)、平滑肌、離子通道、炎癥介質(zhì)等對結(jié)腸炎結(jié)腸動力紊亂進行闡述。

1 與神經(jīng)系統(tǒng)方面相關(guān)機制

腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)是由胃腸道壁內(nèi)神經(jīng)成分組成，具有高度的自主性，起著感知、啟動和調(diào)控胃腸運動、胃腸激素分泌和血液供應(yīng)功能的獨立整合系統(tǒng)，能獨立調(diào)節(jié)胃腸運動，在切斷腸管所有外來神經(jīng)的情況下，腸壁神經(jīng)叢仍能保持其功能，胃腸道的收縮及舒張運動仍能規(guī)律地發(fā)生[7]。腸神經(jīng)系統(tǒng)包含胃腸道的黏膜下神經(jīng)叢(submucosal plexus，SP)和肌間神經(jīng)叢(myenteric plexus，MP)的神經(jīng)節(jié)細胞、中間連結(jié)纖維及從神經(jīng)叢發(fā)出供應(yīng)胃腸道平滑肌、腺體和血管的神經(jīng)纖維。

BAYLISS等[8]認為，在腸道上游的神經(jīng)元選擇性地與興奮性運動神經(jīng)元形成突觸，通過釋放乙酰膽堿和速激肽引起平滑肌的收縮。在腸道下游的神經(jīng)元通過釋放一氧化氮(NO)和嘌呤引起平滑肌松弛。正常情況下，上游收縮和下游松弛導致壓力梯度，將管腔內(nèi)容物向腸道遠端推動[9]。

AH神經(jīng)元為腸內(nèi)固有反射回路傳入端的神經(jīng)元，其具有長時間的后超極化(after hyperpolarization，AHP)[9-10]。2、4、6-三硝基苯磺酸(2, 4, 6-trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS)誘發(fā)的結(jié)腸炎通過COX-2依賴機制[9]，引起的超極化激活陽離子電流增加從而導致AH神經(jīng)元選擇性過度興奮，使內(nèi)源性運動反射神經(jīng)的傳入神經(jīng)在炎癥的結(jié)腸中被破壞，這可能導致炎性相關(guān)性腸病的運動障礙[10]。MANNING等[11]在豚鼠結(jié)腸炎模型中發(fā)現(xiàn)，前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)可通過調(diào)節(jié)遠端結(jié)腸肌腸神經(jīng)元的活性來促進結(jié)腸炎的運動障礙，慢性應(yīng)用PGE2更能反映炎癥狀態(tài)，使神經(jīng)元去極化，并顯著增加AH神經(jīng)元的興奮性。抑制長時間后超極化電位和減少肌腸嗜酸細胞的動作電位調(diào)節(jié)，作用于反射弧的傳入神經(jīng)，將使這些神經(jīng)元對腔內(nèi)刺激作出更強烈的反應(yīng)，進而改變運動模式，導致運動障礙。

S神經(jīng)元包括中間神經(jīng)元和運動神經(jīng)元以及可能具有對機械刺激敏感的感覺神經(jīng)元。在TNBS誘發(fā)的結(jié)腸炎中S神經(jīng)元對所觸發(fā)的電活動較AH神經(jīng)元弱，但在黏膜下和肌間神經(jīng)叢中，神經(jīng)元間突觸電位的強度顯著增加[9]。黏膜下神經(jīng)叢中，突觸促進似乎涉及膽堿能神經(jīng)介導的突觸電位，嘌呤能和5-羥色胺能相結(jié)合共同介導突觸電位[12]；肌間神經(jīng)叢中的突觸促進作用涉及突觸前inPKA活性的增加，增加PKA的活性和增加存在神經(jīng)終末的突觸小泡的RRP，增加Ca2+流入神經(jīng)末梢[9]，從而引起突觸前膜釋放神經(jīng)遞質(zhì)，但不會改變突觸傳遞的藥理學或突觸接觸密度。

在結(jié)腸炎中，炎癥區(qū)域的AH神經(jīng)元及S神經(jīng)元異常過度興奮并且突觸活動增強，從而導致炎癥區(qū)域的興奮性及下行的舒張信號重疊，當蠕動波到達炎癥區(qū)域時，因無法識別自發(fā)神經(jīng)元和下行舒張信號的混合信號，進而引起蠕動被破壞[9]。

2 與平滑肌方面相關(guān)機制

結(jié)腸炎結(jié)腸動力紊亂涉及多環(huán)節(jié)、多方面的機制，目前尚未完全闡明，但平滑肌的活動均為最終作用靶點。如H2S可參與消化道動力紊亂的調(diào)節(jié)[13-15]，GALLEGO等[16]在研究H2S對小鼠空腸和結(jié)腸的腸段肌條收縮的影響中發(fā)現(xiàn)，H2S對結(jié)腸平滑肌收縮的抑制作用是不受河豚毒素(TTX)、辣椒素、吡哆醛-磷酸-6-偶氮苯基2，4′-二磺酸鹽和N-硝基-L-精氨酸等阻斷劑的影響，并且在TRPV1敲除小鼠中，抑制作用依然存在，說明NaHS可直接作用于平滑肌細胞從而調(diào)節(jié)腸道動力。近期研究確定了H2S對RhoA的硫化導致RhoA和Rho激酶的活性下降從而抑制平滑肌收縮[17]。SMITH等[18]研究表明，在結(jié)腸炎患者中的腸黏膜和血清中NO含量超正常人含量的幾倍以上，釋放的NO通過抑制固有初級傳入神經(jīng)元、起搏器-肌間起搏器間質(zhì)細胞、Cajal間質(zhì)細胞從而介導結(jié)腸平滑肌松弛。在結(jié)腸炎中發(fā)現(xiàn)結(jié)腸平滑肌細胞中G蛋白信號傳導4(RGS4)表達調(diào)節(jié)劑的上調(diào)，通過降低結(jié)腸平滑肌中內(nèi)源性RGS4的表達可增加結(jié)腸平滑肌的收縮活性[19]。

3 與離子通道方面相關(guān)機制

近年來，許多報道認為結(jié)腸炎結(jié)腸動力紊亂與離子通道相關(guān)性極為緊密[20-21]，如電壓依賴性鉀電流(voltage dependent potassium current，IKV)、大電導鈣依賴鉀電流(large conductance Ca2+-activated K+current，IBKca)、L-型鈣通道(L-type calcium，L-Ca)及ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitive potassium channels，KATP)[22-23]。在結(jié)腸炎模型中發(fā)現(xiàn)平滑肌收縮活性降低與L-Ca興奮性降低有關(guān)，平滑肌細胞中的L-Ca的電流較正常情況下降約70%[24-25]，且L-Ca α亞基蛋白表達也明顯減少[23]。

KATP通道的激活導致膜電位的超極化增加并導致胃腸道平滑肌的松弛。結(jié)腸炎炎癥可顯著增加KATP的活性，而KATP興奮劑又可加重硫酸葡聚糖鈉(dextran-sulphate sodiu，DSS)誘導的小鼠結(jié)腸平滑肌炎癥[26]。炎癥期間結(jié)腸運動能力的降低可能與Kir 6.1和SUR2B基因表達的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)變化有關(guān)[27]。有關(guān)研究[13，28-31]報道，H2S對腸道動力的調(diào)節(jié)通過KV、BKca、KATP所介導，即KV、BKca、KATP電流及亞基表達變化可能參與結(jié)腸炎動力減退的發(fā)生。

可見，在結(jié)腸炎模型中，當離子通道重塑包括亞基蛋白和(或)離子通道電流發(fā)生改變時可影響結(jié)腸動力。

4 與炎癥介質(zhì)相關(guān)機制

目前研究表明，腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)和其他功能性胃腸道疾病均涉及炎癥介導成分[32-33]。大鼠和小鼠的結(jié)腸炎模型中炎癥介質(zhì)如TNF、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-1β、IL-6、IL-10和IL-17在大腸中的表達顯著增加[34-36]。有報道顯示，這些炎癥介質(zhì)抑制胃腸動力，如TNF、IL-1α可濃度依賴性抑制大鼠胃底肌條的收縮[37]，粒細胞集落刺激因子、IL-6可抑制大鼠空腸肌條的收縮[38]。近期研究[39]發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸肌組織中巨噬細胞和/或肥大細胞數(shù)量的增加可能與結(jié)腸炎后胃腸功能障礙的病理生理學有關(guān)。

5 其他方面相關(guān)機制

Cajal間質(zhì)細胞(interstitial cells of Cajal，ICC)主要分布在胃腸道自主神經(jīng)末梢與平滑肌細胞之間，是胃腸道起搏細胞，在胃腸動力調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要的作用[40]，現(xiàn)已將針對ICC治療視為胃腸動力障礙的治療靶標。ICC根據(jù)在胃腸道分布位置及性質(zhì)不同可分4類[41]，如腸肌間神經(jīng)叢ICC(myenteric ICC，ICC-MY)、深肌層叢ICC(deep muscular plexus ICC，ICC-DMP)、黏膜下ICC(sub-mucosal ICC，ICC-SM)、肌內(nèi)ICC(intramuscular ICC，ICC-IM)。正常情況下，胃腸運動功能源于胃腸蠕動，而胃腸蠕動依賴于規(guī)律的慢波節(jié)律(slow wave，SW)。研究發(fā)現(xiàn)，特異性將ICC-MY基因敲除使ICC-MY基因缺如，小鼠胃腸道平滑肌記錄不到慢波電位出現(xiàn)[42]，可見，ICC是胃腸道慢波節(jié)律的起搏者。APOZNANSKI等[43]發(fā)現(xiàn)，ICC-MY產(chǎn)生的起搏電流可通過ICC-IM、ICC-DMP與平滑肌細胞之間的縫隙連接傳導到平滑肌上，從而引起平滑肌興奮產(chǎn)生慢波節(jié)律，產(chǎn)生的慢波沿腸壁向下傳布，引起動作電位和腸環(huán)肌收縮。同時，慢波的持續(xù)時間和振幅在很大程度上決定了收縮力和胃腸活動[44]。近期研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制腸道炎癥級聯(lián)反應(yīng)，減少ICC自噬，調(diào)節(jié)ICC/平滑肌細胞網(wǎng)絡(luò)通路，從而調(diào)節(jié)小鼠硫酸葡聚糖鈉誘導的結(jié)腸炎腸道蠕動[45]。

腸嗜鉻細胞(enterochromaffin cell，EC cell)在結(jié)腸中主要分布在結(jié)腸黏膜中，富含分泌顆粒，主要產(chǎn)物為5-羥色胺[46-47]，其被認為蠕動反射的關(guān)鍵介質(zhì)[18]，主要通過激活內(nèi)源(5-HT1P、5-HT3和5-HT4受體)和外源(5-HT3受體)初級傳入神經(jīng)元，當5-HT受體被藥理學阻斷時可減少推進運動或消除蠕動反射的活性[48-49]。LINDEN等[50]研究表明，結(jié)腸炎通過改變的5-HT可用性可能導致炎性腸病的動力障礙，可能與5-HT受體的脫敏相關(guān)。

6 結(jié)語與展望

結(jié)腸炎所致結(jié)腸動力紊亂的機制尚未完全明確，可能存在多種發(fā)病機制，隨著研究熱度的逐漸升高，近年來這一研究領(lǐng)域的進展提示結(jié)腸炎結(jié)腸動力紊亂可能與炎癥介質(zhì)、神經(jīng)、平滑肌、離子通道等方面相關(guān)，且相互關(guān)聯(lián)性較大。相信隨著研究方法及研究技術(shù)的發(fā)展，結(jié)腸炎結(jié)腸動力紊亂機制的認識將會得到更加深入的了解，為結(jié)腸炎患者提供更加先進、個體化治療方案，從而提高患者生活質(zhì)量。