相萍萍 ，蘇曉輝 ，狄紅杰 ，劉超 ，曹雯 *

自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征（autoimmune polyendocrinopathy syndrome，APS）是指?jìng)€(gè)體同時(shí)或先后出現(xiàn)2種或2種以上自身免疫性內(nèi)分泌腺病和非內(nèi)分泌腺病的一組疾病群［1］，本病臨床報(bào)道較少。本文報(bào)道1例以甲狀腺相關(guān)性眼?。╰hyroid associated ophthalmopathy，TAO）就診，最終診斷為APSⅡ型的病例。

1 病例簡(jiǎn)介

患兒，女，12歲，因“頸前腫大伴雙眼突出6年余”，以“甲狀腺功能亢進(jìn)（Graves?。庇?018-07-10入住南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院?；純?年前無明顯誘因出現(xiàn)頸部腫大，伴雙眼突出，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查甲狀腺功能示甲狀腺功能亢進(jìn)（未見報(bào)告），診斷為“Graves病”，當(dāng)時(shí)無明顯心悸、手顫，無怕熱、多汗，無腹痛、腹瀉，無體質(zhì)量減輕，予以“甲巰咪唑（賽治）10 mg，1次/d”口服，此后患兒不規(guī)律用藥，甲狀腺功能亢進(jìn)控制效果差。2年前患兒自行停藥，甲狀腺功能亢進(jìn)復(fù)發(fā)，繼以“賽治”口服，此后規(guī)律用藥，但甲狀腺功能反復(fù)，控制欠佳（見表1），且雙眼突出等癥狀未見明顯緩解。2018-07-10患兒晨起感雙眼隱痛，無畏光流淚，無視物模糊，心悸怕熱，納少，情緒急躁，遂至本院就診?；純喝朐汉笸晟茩z查，甲狀腺功能提示甲狀腺功能亢進(jìn)（Graves?。ㄒ姳?），考慮為TAO，予口服“賽治（默克雪蘭諾有限公司，藥品批號(hào)：H20120405）2.5 mg，1次/d；普萘洛爾（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，藥品批號(hào)：H32020133）20 mg，3次/d”抗甲狀腺功能亢進(jìn)及控制心率治療。排除活動(dòng)性肝炎、結(jié)核、潰瘍、精神性疾病，排除嚴(yán)重的心血管疾病、高血壓、電解質(zhì)紊亂、骨質(zhì)疏松等糖皮質(zhì)激素使用禁忌，但患兒存在糖耐量異常（空腹血糖5.1 mmol/L，餐后2 h血糖9.5 mmol/L，糖化血紅蛋白6.0%），綜合考慮患兒病情，2018-07-16行甲潑尼龍（輝瑞制藥有限公司，藥品批號(hào)：H20170199）0.25 g脈沖治療，1次/周，并在第1周、第3周加用利妥昔單抗（上海羅氏制藥有限公司，藥品批號(hào)：S20120002）100 mg靜脈滴注治療TAO?；純喊Y狀好轉(zhuǎn)后出院，1周后繼行第二次甲潑尼龍（同前）0.25 g脈沖治療。2018-07-30患兒為繼續(xù)甲潑尼龍和利妥昔單抗治療入住本院，期間查甲狀腺功能控制差，呈重度甲狀腺功能亢進(jìn)（見表2），予調(diào)整抗甲狀腺藥物，甲潑尼龍、利妥昔單抗等治療，當(dāng)時(shí)監(jiān)測(cè)空腹血糖波動(dòng)于5.2～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖波動(dòng)于7.6～9.8 mmol/L，仍示糖耐量異常，未予特殊干預(yù)，患兒好轉(zhuǎn)出院后，于院外繼續(xù)甲潑尼龍（重慶華邦制藥有限公司，藥品批號(hào)：H20153195）0.25 g脈沖治療，1次/周，共3次。2018-08-20患兒感口干、多飲、多尿，無多食易饑，無體質(zhì)量下降，小便少許泡沫，于當(dāng)?shù)貦z測(cè)末梢空腹血糖波動(dòng)于9.0～10.0 mmol/L，遂再次至本院住院治療。入院時(shí)，患兒口干、多飲、多尿、心悸、怕熱、多汗，雙眼突出較首次住院時(shí)減輕，結(jié)膜充血，右眼明顯，晨起雙目脹痛，無明顯眼球活動(dòng)痛，無視物模糊，無腹痛、腹瀉，納寐可，小便有少許泡沫，大便正常。既往史：2018年4月患兒于蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院確診為“系膜增生性腎小球腎炎”，現(xiàn)規(guī)律服用“黃葵膠囊、阿魏酸哌嗪片”。患兒足月順產(chǎn)，出生時(shí)體質(zhì)量4 kg。月經(jīng)尚未來潮。

入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏104次/min，呼吸18次/min，血壓120/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高1.61 m，體質(zhì)量37 kg，體質(zhì)指數(shù)（BMI）14.27 kg/m2，腰圍（WC）70 cm。體形消瘦，雙側(cè)眼瞼腫脹，雙眼瞼裂增寬，結(jié)膜充血、水腫，右眼明顯，無雙眼活動(dòng)后疼痛，Mobius征（+），Von Graefe征（-），Joffroy征（-），Stellwag征（+），臨床活動(dòng)性評(píng)分（CAS）3分，甲狀腺Ⅲ度腫大，質(zhì)軟，無壓痛，可聞及血管雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率104次/min，律齊，未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、便常規(guī)正常，尿常規(guī)：隱血+，尿糖++，肝腎功能、血脂未見異常。糖尿病抗體：谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）90.6 U/ml（參考范圍：0～30.0 U/ml），胰島素自身抗體（IAA）、胰島細(xì)胞抗體（ICA）陰性，糖化血紅蛋白9.4%。腎上腺軸、性腺軸等內(nèi)分泌相關(guān)激素水平均在參考范圍，胰島功能示低平曲線（見圖1）?？弓h(huán)瓜氨酸肽抗體、抗核抗體提取物、dsDNA抗體定量、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)、紅細(xì)胞沉降率均在參考范圍。甲狀腺彩超：甲狀腺?gòu)浡圆∽?，血流和指?biāo)符合甲狀腺功能亢進(jìn)改變（見圖2）。眼眶磁共振：符合Graves眼病表現(xiàn)，雙側(cè)淚腺體積增大（見圖3）。骨齡片提示符合12～13歲骨骺改變。

結(jié)合病史及相關(guān)輔助檢查，考慮診斷：APSⅡ型〔甲狀腺功能亢進(jìn)（Graves?。?、TAO、1型糖尿病、系膜增生性腎小球腎炎〕。

治療經(jīng)過：予諾和靈N（丹麥諾和諾德公司，藥品批號(hào)：H20100191）8 U聯(lián)合諾和靈R（丹麥諾和諾德公司，藥品批號(hào)：H20120090）早10 U中8 U晚8 U三餐前皮下注射治療控制血糖，患兒血糖水平下降，空腹血糖波動(dòng)于5.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖波動(dòng)于8.0～10.0 mmol/L?；純嚎辜谞钕偎幬镄Ч芳?，促甲狀腺素受體抗體（TRAb）滴度高，且頸部腫大顯著，伴有突眼，口服藥及131I治療均非有效治療方法，且血糖水平高無法繼續(xù)糖皮質(zhì)激素脈沖療法，故于2018-09-16行雙葉甲狀腺次全切除術(shù)治療甲狀腺功能亢進(jìn)及TAO，術(shù)后監(jiān)測(cè)甲狀腺功能提示甲狀腺功能減退，予以左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂）替代治療；給予黃葵膠囊（蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，藥品批號(hào)：Z19990040）5粒/次，3次/d聯(lián)合阿魏酸哌嗪片（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，藥品批號(hào)：H43021825）2片/次，3次/d口服治療腎小球腎炎。

2 討論

APS屬于內(nèi)分泌腺自身免疫病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，根據(jù)病因及臨床特征可將其分為2型，即APSⅠ型和APSⅡ型［1］。APSⅠ型，又稱自身免疫性多內(nèi)分泌腺病-黏膜與皮膚念珠菌病-外胚層營(yíng)養(yǎng)不良癥（autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy，APECED）。APSⅠ型是由自身免疫調(diào)節(jié)基因（autoimmune regulator gene，AIRE）突變所致的常染色體單基因隱性遺傳性疾?。?］。其特征性表現(xiàn)是黏膜與皮膚念珠菌病、甲狀旁腺功能減退以及腎上腺皮質(zhì)功能減退（Addison?。?］。自兒童期開始同時(shí)或先后出現(xiàn)上述2種疾病即可診斷。除上述表現(xiàn)外，還包括多種內(nèi)分泌腺或其他器官的自身免疫性疾?。ㄒ姳?）。APSⅡ型是一種多基因、復(fù)雜遺傳病，與人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）及HLA基因負(fù)責(zé)編碼的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）［3］、淋巴酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，nonreceptor type 22，PTPN22）［4］、細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4（cyto- toxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）［5］等基因多態(tài)性相關(guān)，這種遺傳易感性加上環(huán)境因素作用，影響機(jī)體免疫耐受，導(dǎo)致全身的自身免疫性疾病。APSⅡ型較APSⅠ型更為常見，多于成年起病，女性患病率高于男性。APSⅡ型通常表現(xiàn)為：1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）、Addison病，滿足上述3種疾病中的2種即可診斷［1］。此外APSⅡ型還表現(xiàn)為重癥肌無力、白癜風(fēng)等其他內(nèi)分泌腺體或器官的自身免疫性疾病（見表3）。有學(xué)者建議將APS分為更多的亞型（APSⅡ、Ⅲ、Ⅳ型等），但鑒于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型均是多基因遺傳病，擁有相似的遺傳背景，故目前認(rèn)為將APS分為APSⅠ型和APSⅡ型更合適［6］。本例患兒以“頸前腫大伴雙眼突出6年”就診，相關(guān)輔助檢查提示甲狀腺功能亢進(jìn)（Graves?。?、TAO，治療過程中先后出現(xiàn)系膜增生性腎小球腎炎、1型糖尿病，APSⅡ型診斷明確。

表1 APSⅡ型患兒外院甲狀腺功能變化及治療情況Table 1 Changes of thyroid function and treatment in other hospital of the APS type Ⅱ patients

圖1 APSⅡ型患兒胰島功能Figure 1 Islet function of the APS type Ⅱ patient

圖2 APSⅡ型患兒甲狀腺彩超F(xiàn)igure 2 Thyroid Ultrasound of the APS type Ⅱ patient

目前，APS的治療主要包括激素替代、免疫抑制、抗感染及其他對(duì)癥支持治療等。激素替代方面，根據(jù)受累器官給予補(bǔ)充生理劑量激素。如Addison病患兒予以補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素；甲狀腺功能減退者予以甲狀腺激素替代治療；合并上述兩種情況時(shí)，先補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，當(dāng)出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退時(shí)，可補(bǔ)充維生素D和鈣劑。若發(fā)生性腺功能減退，尤其是青春期患兒，需及時(shí)給予性激素及促性腺激素替代治療。補(bǔ)充激素劑量需根據(jù)機(jī)體應(yīng)激情況，適當(dāng)調(diào)整。環(huán)孢素A、利妥昔單抗［7］等免疫抑制劑亦有報(bào)道用于本病的治療。念珠菌感染者可給予兩性霉素B或酮康唑、氟康唑等抗感染治療［8］。

圖3 APSⅡ型患兒眼眶磁共振Figure 3 Eyelid MRI of the APS type Ⅱ patient

表2 APSⅡ型患兒本院甲狀腺功能變化及治療情況Table 2 Changes of thyroid function and treatment in our hospital of the APS type Ⅱ patients

該患兒以Graves病、TAO起病，病程6年，甲狀腺功能控制欠佳。糖皮質(zhì)激素是目前用于TAO的首選藥物［9］，在TAO的治療中發(fā)揮無可替代的作用。利妥昔單抗［10］是一種人鼠嵌合型抗CD-20單克隆抗體，與B淋巴細(xì)胞膜上CD20抗原特異性結(jié)合，通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用、抗體依賴性細(xì)胞毒作用以及直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制殺傷B淋巴細(xì)胞，近年來在多種自身免疫性疾病的治療中發(fā)揮重要作用。利妥昔單抗目前作為TAO的二線治療，具有巨大的潛力［11］，同時(shí)研究還證明利妥昔單抗有益于系膜增生性腎小球腎炎［12］。故本例患兒治療中，首診時(shí)先予以調(diào)整抗甲狀腺藥物劑量，改善患兒甲狀腺功能，予以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗治療TAO。患兒完成2次利妥昔單抗100 mg治療及6周甲潑尼龍0.25 g脈沖治療后，雙眼突出、結(jié)膜充血、水腫及雙眼脹痛等癥狀較前改善，但出現(xiàn)口干、多飲、多尿等癥狀，多次檢測(cè)血糖水平升高。該患兒在甲潑尼龍脈沖治療前即存在糖耐量異常，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后，引發(fā)血糖水平異常升高，首先考慮可能存在類固醇性糖尿病。文獻(xiàn)報(bào)道顯示，糖皮質(zhì)激素通過抑制胰島素信號(hào)通路等多種復(fù)雜機(jī)制誘導(dǎo)胰島素抵抗，影響胰島β細(xì)胞功能，從而誘發(fā)高血糖，出現(xiàn)類固醇性糖尿?。?3］。患者通常病情輕，無典型癥狀，停用糖皮質(zhì)激素后，高血糖能夠逐漸緩解。然而本例患兒少年起病，體形消瘦，GADAb滴度高，且胰島功能示低平曲線，故診斷考慮為1型糖尿病，糖皮質(zhì)激素可能促進(jìn)了病程的進(jìn)展。因此，后期不宜再繼續(xù)甲潑尼龍脈沖治療。2016年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)《甲狀腺功能亢進(jìn)和其他原因?qū)е碌募谞钕俟δ芸哼M(jìn)指南》［14］指出Graves病患兒在接受1～2年以上甲巰咪唑治療后，Graves病仍未緩解者，可考慮放射性碘（131I）治療或手術(shù)治療。指南同時(shí)指出，TRAb滴度高，或伴有中重度活動(dòng)性突眼的Graves病患者可考慮手術(shù)治療。高滴度的TRAb反復(fù)刺激，引起甲狀腺組織及球后組織增生，通?？辜谞钕偎幬锟山档蚑RAb滴度，但顯然該患兒對(duì)抗甲狀腺藥物的反應(yīng)欠佳，TRAb滴度始終難以降低。而131I通過破壞甲狀腺可造成循環(huán)血中持久高滴度的TRAb，不利于TAO的治療。甲狀腺組織是自身免疫存在的原因，手術(shù)可從根源上切除病灶，使抗原消失，阻斷抗原抗體反應(yīng)，從而降低TRAb滴度，也可有效改善甲狀腺外表現(xiàn)，如突眼等。該患兒甲狀腺功能亢進(jìn)病程長(zhǎng)達(dá)6年，甲狀腺功能反復(fù)控制不佳，雙眼突出明顯，甲狀腺Ⅲ度腫大，TRAb滴度高，抗甲狀腺藥物治療效果差，故不考慮繼續(xù)應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療。同時(shí)因患兒伴有突眼，131I治療可能加重TAO，故最終建議患兒行手術(shù)治療。患兒于2018-09-16行雙葉甲狀腺次全切除術(shù)，術(shù)后監(jiān)測(cè)甲狀腺功能提示甲狀腺功能減退，予以左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂）替代治療。1型糖尿病則以胰島素治療為主，監(jiān)測(cè)血糖控制良好。該患兒抗核抗體譜等自身免疫抗體均陰性，暫未發(fā)現(xiàn)其他自身免疫性疾病出現(xiàn)，但仍需密切監(jiān)測(cè)其他腺體功能情況。

表3 APS的分型和特征Table 3 Types and characteristics of APS

綜上所述，本文報(bào)道了1例以“頸前腫大伴雙眼突出6年”就診，最終診斷為APSⅡ型（Graves病、TAO、1型糖尿?。┑牟±?，選擇雙葉甲狀腺次全切除術(shù)治療甲狀腺功能亢進(jìn)及TAO，并以胰島素治療控制血糖，疾病得以良好控制。該病例提示APS臨床較少見，臨床表現(xiàn)復(fù)雜、個(gè)體差異性大，治療方法因人而異，需根據(jù)病情演變及時(shí)優(yōu)化并調(diào)整治療方案。臨床醫(yī)師需加深對(duì)APS的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)單個(gè)腺體功能減退時(shí)，應(yīng)警惕是否存在其他腺體功能減退，提高疾病診斷率。

作者貢獻(xiàn)：相萍萍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)整理，撰寫論文；狄紅杰進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；蘇曉輝進(jìn)行文獻(xiàn)收集；曹雯進(jìn)行論文的修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；劉超負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。