劉晶濤，董大偉，陸巍，陳俊杉

隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提高，ICU醫(yī)務(wù)人員對危重患者的救治能力明顯提高。僅讓患者存活并非醫(yī)療的終點(diǎn)，相關(guān)專家呼吁ICU專業(yè)人員不僅要關(guān)注患者的生存率，更應(yīng)關(guān)注患者功能狀態(tài)以及出院后的生活質(zhì)量[1]。ICU獲得性衰弱(Intensive Care Unit Acquired Weakness, ICU-AW)因累及神經(jīng)肌肉組織，致肌肉萎縮，引發(fā)患者出現(xiàn)近、遠(yuǎn)期多種不良結(jié)局[2]，甚至患者出院數(shù)年后仍不能恢復(fù)正常生活等一系列惡劣影響而受到學(xué)者持續(xù)關(guān)注。長期制動、機(jī)械通氣、嚴(yán)重敗血癥、多器官功能衰竭等因素會引發(fā)ICU-AW的發(fā)生率急劇升高[3]，部分患者可高達(dá)86%[4]。因此，ICU-AW儼然已成為一種重大的公共健康問題[5]。ICU-AW的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，仍無明確的預(yù)防及治療措施。近年來，有研究報道早期運(yùn)動是安全的，在改善患者肌力方面有一定效果[6]。由于專業(yè)人員缺乏、擔(dān)憂安全問題以及患者不愿配合等因素，其在臨床開展面臨諸多困難[7]。因此，ICU醫(yī)護(hù)人員亟需尋求一種患者易接受、安全有效的替代或輔助性干預(yù)方法。神經(jīng)肌肉電刺激(Neuromuscular electrical stimulation，NMES)可通過低頻電流刺激相關(guān)的神經(jīng)以達(dá)到肌肉收縮、延緩肌肉萎縮的目的[8]，其使用無需患者配合，是一種無創(chuàng)性操作。既往研究表明NMES在預(yù)防運(yùn)動損傷與嚴(yán)重COPD患者肌肉萎縮方面效果顯著[9-10],但在ICU患者中應(yīng)用效果尚存爭議[11-12]。因此，本研究旨在評價NMES對ICU患者肌力及臨床結(jié)局的干預(yù)效果，為ICU管理者采取適宜的干預(yù)措施以減少ICU-AW的發(fā)生提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)對照試驗(Randomized controlled trials, RCT)；②ICU患者，年齡≥18周歲；③對照組實施常規(guī)康復(fù)措施,觀察組在常規(guī)康復(fù)的基礎(chǔ)上對患者實施NMES治療；④結(jié)局指標(biāo)：a.肌力評估：醫(yī)學(xué)理事會評分(Medical Research Council-score, MRC)和握力測試；b.機(jī)械通氣時間；c.住ICU時間；d.住ICU期間死亡率；e.活動能力： 6分鐘步行試驗(Six-Minute Walk Test ，6MWT)；f.肌肉橫截面積(Cross Sectional Diameter，CSD)、肌肉層厚度(Muscle Layer Thickness，MLT)；g.心率、呼吸頻率；h.最大吸氣末壓力。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①灰色文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表、無法獲取全文以及以患者左右肢體對照的文獻(xiàn)；②懷孕、昏迷、瀕死、癱瘓、高齡以及其它可能會影響肢體神經(jīng)肌肉功能的患者；③干預(yù)時機(jī)未在ICU期間。

1.2 檢索策略 本研究檢索從建庫至2018年12月國內(nèi)外公開發(fā)表的中英文RCT文獻(xiàn)，包括學(xué)位論文、會議論文等。使用計算機(jī)在線檢索英文數(shù)據(jù)庫：Cochrane Library、Web of Science、PubMed，以英文檢索式“(‘Neuromuscular stimulation’OR‘electrostimulation’OR‘electrical stimulation’OR‘electrical muscle stimulation’)AND(‘muscle weakness’OR‘ICU-AW’OR‘a(chǎn)cquired weakness’)AND(‘intensive care units’OR‘critical illness’OR‘critically ill’)”進(jìn)行檢索。同時檢索中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，中文檢索采用與英文相對應(yīng)的檢索策略。

1.3 文獻(xiàn)資料提取 2名研究者獨(dú)立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究地點(diǎn)、研究對象疾病類型、樣本量、干預(yù)部位、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 2名受過循證培訓(xùn)的研究者獨(dú)立對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，如意見不統(tǒng)一且無法通過討論做出定論，則請第3名研究者做出最終決定。研究者依據(jù)Cochrane評價手冊(版本5.1.0)的風(fēng)險偏倚評價標(biāo)準(zhǔn)和PEDro評價量表獨(dú)立對入選的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行評價。風(fēng)險偏倚評價標(biāo)準(zhǔn)共7個項目，如各項評價標(biāo)均為高風(fēng)險，提示發(fā)生偏倚的風(fēng)險較高，該文獻(xiàn)予以排除。PEDro評價量表共計11個評價項目，其中第1項的評價標(biāo)準(zhǔn)與研究的外在效度相關(guān)，其分值通常不計入總分。因此，納入的每篇文獻(xiàn)的評分為0～10分，分值越高表明該文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對連續(xù)性計量資料且采用相同的測量方法，用均數(shù)差(MD)或用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)分析；若納入研究中計量資料僅提供中位數(shù)和極差，則采用侯曉雯等[13]的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換方法將其轉(zhuǎn)換為均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，然后對數(shù)據(jù)合并分析；對于計數(shù)資料計算相對危險度，所有分析均計算95%可信區(qū)間。通過Q檢驗和I2檢驗確定研究間的異質(zhì)性，如P>0.1，I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型；如P<0.1，I2>50%，則考慮研究間有異質(zhì)性，無法確定異質(zhì)性來源時采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)局指標(biāo)無法合并只進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索中英文數(shù)據(jù)庫共獲取相關(guān)文獻(xiàn)180篇，初篩144篇，復(fù)篩24篇，最終納入14篇文獻(xiàn)[14-27]，其中英文文獻(xiàn)12篇，中文文獻(xiàn)2篇[18,22]，共671例患者。納入研究的基本特征，見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.2.1 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 見圖1

2.2.2 納入研究經(jīng)PEDro量表評價結(jié)果 2篇文獻(xiàn)評分為8分[23,26]，7篇文獻(xiàn)評分為7分[14,19-21,24,25,27]，2篇文獻(xiàn)評分為6分[18,22]，3篇文獻(xiàn)評分為5分[15-17]。

2.3 Meta分析

2.3.1 NMES對ICU患者肌力的影響 ①M(fèi)RC總評分：納入研究中12篇文獻(xiàn)報告了NMES對患者M(jìn)RC的干預(yù)效果[14-24,27]，其中6篇文獻(xiàn)報告了患者的MRC總評分[14-18,21]，其余6篇文獻(xiàn)僅報告部分關(guān)節(jié)的MRC評分[19,20,22-24,27]。

表1 納入研究的基本特征

注：①M(fèi)RC；②握力；③機(jī)械通氣時間；④住ICU時間；⑤住ICU期間死亡率；⑥6MWD；⑦CSD；⑧MLT；⑨為心率和呼吸頻率；⑩為最大吸氣末壓力

各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.53，I2=0%)，用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示：觀察組MRC總評分高于對照組[MD=4.14，95%CI(2.69，5.58)，P<0.01]，故可認(rèn)為NMES可提高ICU患者M(jìn)RC總評分。見圖2。②握力：3篇文獻(xiàn)報道了患者的握力[15,21,24]， Fischer等[24]研究因采用混合線性模型展示握力變化而無法提取數(shù)據(jù)，最終2篇文獻(xiàn)中的握力數(shù)據(jù)可進(jìn)行合并分析[15,21]，研究間具有異質(zhì)性(P=0.04，I2=76%)，用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示：觀察組與對照組在提高ICU患者握力方面尚無統(tǒng)計差異[MD=2.28，95%CI(-6.24，10.81)，P=0.60]。見圖3。

2.3.2 NMES對ICU患者機(jī)械通氣時間的影響 6篇文獻(xiàn)報道了患者住ICU期間的機(jī)械通氣時間[14,16-18,21-22]，研究間具有異質(zhì)性(P=0.04，I2=56%)，用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示：觀察組機(jī)械通氣時間較對照組明顯縮短[MD=-2.19，95%(-4.09,-0.30),P=0.02]。見圖4。

2.3.3 NMES對患者住ICU時間的影響 5篇文獻(xiàn)報道了患者的住ICU時間[16-18,21,23]，研究間無異質(zhì)性(P=0.58，I2=0%)，用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示: 觀察組住ICU時間較對照組明顯縮短[MD=-1.80，95%CI(-3.33，-0.27)，P=0.02]。見圖5。

2.3.4 NMES對患者住ICU期間死亡率的影響 3篇文獻(xiàn)報告了患者住ICU期間的死亡率[14,18,21]，研究間無異質(zhì)性(P=0.43，I2=0%)，用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示：NMES組與對照組在降低ICU患者死亡率方面尚無統(tǒng)計差異[RR=0.96，95%(0.50，1.85)，P=0.90]。見圖6。

2.3.5 NMES對ICU患者6MWD結(jié)果的影響 3篇文獻(xiàn)報告了ICU患者6MWD的步行距離[19-21]，研究間具有異質(zhì)性(P=0.02，I2=52%)，用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示: 觀察組與對照組在提高ICU患者6MWD的步行距離方面尚無統(tǒng)計差異[MD=56.27,95%(-22.69,135.22),P=0.16]。見圖7。

3 討論

納入的14項研究均為RCT[14-27]，其中 13項研究采用隨機(jī)抽樣[14-26]，僅有1項研究采用便利抽樣[27]，研究對象的代表性較好。由于NMES作為一項技術(shù)操作不易對實施者和患者施盲，故僅有5項研究采用安慰劑對照的方法對患者以及實施者施盲[14,19,21,24,26]。6項研究明確報告了盲法評估[20,23-27]。所有納入的研究均對基線資料進(jìn)行比較，對照組與實驗組具有可比性，且詳細(xì)報告了失訪病例情況，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較高。

本研究將MRC評分與握力作為ICU患者肌力的評價指標(biāo)。與張桂寧[12]的Meta分析結(jié)果不同，本研究結(jié)果顯示NMES可提高ICU患者的MRC評分。首先，MRC總評分作為ICU-AW臨床診斷的主要方式，更能綜合評價NMES對患者上下肢肌力的總體干預(yù)效果[28]，因此僅將部分關(guān)節(jié)MRC評分?jǐn)?shù)值納入分析可能會低估NMES的干預(yù)效果。其次，本研究納入文獻(xiàn)的研究對象不僅包括機(jī)械通氣患者還包括其它ICU患者，機(jī)械通氣作為ICU-AW的獨(dú)立危險因素會增加患者ICU-AW的發(fā)生率，使患者肌力降低更明顯[2]，僅納入機(jī)械通氣患者可能導(dǎo)致NMES的干預(yù)效果不明顯。此外，本研究納入文獻(xiàn)的總樣本量相對較多，不僅包括英文文獻(xiàn)還包括中文文獻(xiàn)。因此，合并效應(yīng)量更易顯示NMES的干預(yù)效果。國外兩項系統(tǒng)評價同樣證實了NMES可提高患者的MRC評分[11,29]。但在握力方面，組間比較并無統(tǒng)計學(xué)差異，其原因一方面可能是納入研究僅2篇文獻(xiàn)，樣本量較少不足以顯示統(tǒng)計差異；另一方面是納入合并分析的兩項研究中NMES干預(yù)部位均為下肢[15,21]，對上肢神經(jīng)肌肉并無直接刺激作用，干預(yù)效果較弱不足以顯示統(tǒng)計學(xué)差異。因此，今后可考慮開展相關(guān)研究對ICU患者上肢肌肉進(jìn)行刺激以探討NMES對患者握力的影響。

ICU患者膈肌無力可致脫機(jī)困難進(jìn)而延長其機(jī)械通氣時間和滯留ICU時間。本研究Meta分析結(jié)果顯示：NMES可縮短ICU患者機(jī)械通氣時間和住ICU時間。陳紅[18]的研究采用最大吸氣末壓力作為評價指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，NMES可提高患者的最大吸氣末壓力,這也進(jìn)一步證實NMES可延緩患者呼吸肌衰弱程度，有利于患者早期脫機(jī)，縮短機(jī)械通氣時間和住ICU時間。其機(jī)制可能是NMES不僅可通過皮膚直接刺激周圍運(yùn)動神經(jīng)元，還可通過傳入神經(jīng)激活脊髓神經(jīng)元再下調(diào)運(yùn)動神經(jīng)的反饋機(jī)制達(dá)到刺激深部肌肉組織而改善呼吸功能的作用[30]。

在改善ICU患者6分鐘步行距離及降低患者死亡率方面，本研究發(fā)現(xiàn)組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。通過分析發(fā)現(xiàn)，3項研究中僅有Kho[21]明確說明了6MWD測試的時間為ICU患者出ICU時，另外2項研究[19,20]并未報告具體測試時間，會導(dǎo)致NMES干預(yù)的

總時長不同，而導(dǎo)致各項研究之間患者步行距離差距較大。這可能是Meta異質(zhì)性的來源。此外，ICU患者康復(fù)期間的步行距離受患者疾病本身、心肺功能、肢體及軀干肌肉耐受力等多方面的影響；NMES可改善患者的肢體肌力以及呼吸功能，但對于循環(huán)功能及腰背部肌肉肌力的干預(yù)效果可能有限。盡管相關(guān)研究表明肌肉萎縮與重癥患者高死亡率有關(guān)，但患者住ICU期間死亡率更多與疾病本身嚴(yán)重程度及各種嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)[28]。本研究納入的3篇文獻(xiàn)的研究對象均為機(jī)械通氣患者且各研究2組間均發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，可能與機(jī)械通氣患者病情較重，并發(fā)癥的發(fā)生率較高有關(guān)[14,18,21]。今后可考慮長期隨訪，以探討NMES對ICU患者遠(yuǎn)期死亡率的影響。

雖然無法進(jìn)行合并分析，Gerovasili等[25]通過超聲檢測觀察ICU患者肢體肌肉組織得出，NMES可延緩肌肉橫截面積的下降速率。Gruther等[26]通過分層隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，盡管NMES干預(yù)7d效果不明顯，但干預(yù)14d可明顯增加患者的肌肉層厚度。這更加直觀的使我們認(rèn)識到NMES對患者肌肉組織的干預(yù)效果，進(jìn)一步說明了NMES對于預(yù)防及延緩ICU患者肌肉萎縮的有效性。

NMES是通過電極表面接觸患者皮膚進(jìn)行刺激的一項無創(chuàng)性操作。納入研究中僅Gerovasili[25]和Ercole[27]發(fā)現(xiàn)NMES干預(yù)期間患者心率、呼吸加快及血壓升高等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，其余研究并未報道任何不良反應(yīng)。Raf等[31]同樣證實NMES不會對患者心率、血壓、呼吸以及血氧飽和度造成影響。盡管有文獻(xiàn)報道患者電極接觸部位皮膚有痛感和輕度灼燒感[9]，但其發(fā)生次數(shù)較少(3/432)，可能與患者皮膚受損、抵抗力下降及設(shè)備參數(shù)設(shè)置有關(guān)，可通過全面評估患者皮膚及嚴(yán)格的設(shè)備參數(shù)設(shè)置予以避免。因此，NMES是一項較為安全的技術(shù)操作。

本研究也存在一些局限性：納入的文獻(xiàn)僅為公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，可能存在文獻(xiàn)檢索不全而造成發(fā)表偏倚的情況；個別研究樣本量較小，可能存在樣本量不足影響分析結(jié)果的情況；受納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)的限制，無法對所有指標(biāo)進(jìn)行合并分析。今后可開展大樣本研究并進(jìn)行隨訪以更全面地探討NMES對患者近遠(yuǎn)期結(jié)局指標(biāo)的影響，以進(jìn)一步認(rèn)識其干預(yù)效果。

通過本研究現(xiàn)有證據(jù)得出，神經(jīng)肌肉電刺激作為一項非藥物性治療措施可有效提高ICU患者M(jìn)RC總評分，縮短其機(jī)械通氣時間及住ICU時間，具有較高的安全性和適用性。但其在改善ICU患者握力、步行能力以及降低其死亡率方面不甚理想，今后仍需多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗以進(jìn)一步證實NMES在ICU患者中的應(yīng)用效果。