陳超瑜　馬妍　方群

摘 要 器官芯片是利用微流控芯片系統(tǒng)對微流體、細(xì)胞及其微環(huán)境的靈活操控能力，在微流控芯片上構(gòu)建以模擬人體組織和器官功能為目標(biāo)的集成微系統(tǒng)，為藥物和疫苗的有效性和生物安全性的評估，以及生物醫(yī)學(xué)研究提供更接近人體真實(shí)生理和病理?xiàng)l件的、成本更低的篩選和研究模型。本文從芯片結(jié)構(gòu)和細(xì)胞培養(yǎng)的空間構(gòu)型方面對各種器官芯片系統(tǒng)及其應(yīng)用進(jìn)行了分類介紹，包括基于通道、基于培養(yǎng)腔室和基于膜的器官芯片系統(tǒng)，并對器官芯片的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了評述。

關(guān)鍵詞 器官芯片; 動(dòng)態(tài)培養(yǎng); 微流控技術(shù); 評述

1 引 言

一種新藥至少需要經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)、臨床前實(shí)驗(yàn)（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、臨床試驗(yàn)（一/二/三期）等過程，才能申請上市，進(jìn)入市場后還需要進(jìn)行四期臨床試驗(yàn)和上市后再審批等環(huán)節(jié)，其平均研發(fā)周期12～15年，費(fèi)用約為10億美元。但是，約92%經(jīng)過臨床前實(shí)驗(yàn)（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）驗(yàn)證有效的藥物，在進(jìn)入臨床試驗(yàn)后卻失敗了，這導(dǎo)致新藥研發(fā)面臨著投入大、風(fēng)險(xiǎn)高、成功率低、產(chǎn)出低的局面。人類健康和生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的迫切需求催生了仿生器官芯片（Organ on a chip）的發(fā)展[1]。器官芯片是利用微流控芯片系統(tǒng)對微流體、細(xì)胞及其微環(huán)境的靈活操控能力，在微流控芯片上構(gòu)建以模擬人體組織和器官功能為目標(biāo)的集成微系統(tǒng)，為藥物和疫苗的有效性和生物安全性的評估以及生物醫(yī)學(xué)研究提供更接近人體真實(shí)生理和病理?xiàng)l件的、成本更低的篩選和研究模型。目前，文獻(xiàn)報(bào)道了多種不同類型的器官芯片系統(tǒng)， 不僅能夠在芯片上進(jìn)行多種器官細(xì)胞（組織）的共培養(yǎng)和相互作用研究，還可對應(yīng)體內(nèi)生理狀態(tài)[2]，構(gòu)建能模擬流體剪切力[3]、動(dòng)態(tài)機(jī)械應(yīng)力[4]、濃度梯度[5]等條件的微環(huán)境[6，7]。目前，器官芯片系統(tǒng)已用于藥物篩選、藥物毒理學(xué)研究、腫瘤轉(zhuǎn)移研究、體內(nèi)微環(huán)境模擬等方面[8，9]，有望為藥物研發(fā)過程中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和早期臨床試驗(yàn)提供一種低成本的替代品[10～13]。與實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)和臨床前實(shí)驗(yàn)相比，器官芯片系統(tǒng)可模擬較為復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境，包括細(xì)胞與細(xì)胞之間的作用、組織與組織之間的作用、細(xì)胞/組織與血液之間的作用，同時(shí)，還為時(shí)間和空間上觀察不同細(xì)胞的生長狀況，進(jìn)行多種刺激實(shí)驗(yàn)，并檢測相應(yīng)的各項(xiàng)指標(biāo)提供了可能[14，15]。

為構(gòu)建具備完整的器官功能的芯片， 需不斷地對芯片進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的器官芯片多可在一定程度上模擬部分器官的特定功能，主要分為單器官芯片和多器官芯片。根據(jù)模擬的器官種類的不同，單器官芯片可分為肺芯片[16]、腸芯片[17]、腎芯片[18，19]、腦芯片[20]、心芯片[21]等。多器官芯片主要包括腸-腎芯片[22]、肝-腸芯片[23]、腸-肝-腫瘤芯片[24]等。單器官芯片常用于模擬對應(yīng)器官的功能和構(gòu)建疾病模型。多器官芯片常用于模擬藥物在人體中的吸收（Adsorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和消除（Elimination）過程，以構(gòu)建ADME模型和其它疾病模型[25]。在此基礎(chǔ)上，還提出了仿生人體芯片（Human on a chip）的概念[7，8，14，15]。相較于二維（Two-dimension， 2D）單一細(xì)胞靜態(tài)培養(yǎng)的藥物刺激結(jié)果，器官芯片上采用多維細(xì)胞培養(yǎng)和多細(xì)胞共培養(yǎng)模式，并配合細(xì)胞外微環(huán)境的模擬，在其上進(jìn)行的藥物刺激實(shí)驗(yàn)，結(jié)果更接近人體各組織、各器官協(xié)同后的藥物作用情況[26]。

現(xiàn)有綜述多從芯片材料特性[2]、模擬微環(huán)境的特點(diǎn)[4，6，8，9]以及芯片應(yīng)用[3，10～12，14]等方面對器官芯片系統(tǒng)進(jìn)行介紹，此外，還有一些文獻(xiàn)側(cè)重于介紹器官芯片系統(tǒng)發(fā)展過程中的問題和挑戰(zhàn)，以及未來的發(fā)展方向[7，13，15]。本文主要從芯片結(jié)構(gòu)和細(xì)胞生長的空間構(gòu)型對器官芯片進(jìn)行分類介紹，并介紹了這些器官芯片采用的流體驅(qū)動(dòng)方式，包括重力[27]、蠕動(dòng)泵[28]、注射泵[29]、氣泵[30]和微泵[31]等驅(qū)動(dòng)方式。

2 器官芯片系統(tǒng)

利用微流控系統(tǒng)具有的超微量、高通量、高度集成的特點(diǎn)，研究者可將多種器官細(xì)胞或組織培養(yǎng)在芯片上的不同位置，彼此之間借助微通道或微結(jié)構(gòu)相互聯(lián)系，模擬人體內(nèi)不同器官之間的相對位置和相互作用[15，17，22～25]。超微量和高通量的優(yōu)點(diǎn)使得研究者可同時(shí)進(jìn)行數(shù)個(gè)，甚至數(shù)十個(gè)、數(shù)百個(gè)平行實(shí)驗(yàn)，嚴(yán)格控制相同的實(shí)驗(yàn)條件，探究不同的藥物濃度、作用時(shí)間、藥物組合對疾病的治療效果[30，32，33]。與靜態(tài)培養(yǎng)相比，動(dòng)態(tài)培養(yǎng)則可為細(xì)胞的生長提供更復(fù)雜的環(huán)境因素，如流體剪切力、機(jī)械應(yīng)力、生化濃度梯度等理化刺激，模擬體內(nèi)的微環(huán)境體系[34]。在流體環(huán)境下，細(xì)胞會在環(huán)境刺激中發(fā)生自組裝，能更真實(shí)地展現(xiàn)其生理功能，比如對于腎的重吸收功能，流體剪切必不可少[35]。動(dòng)態(tài)的機(jī)械應(yīng)力（如血壓、肺部壓力、骨骼壓力等）對于維持機(jī)體的生理功能（如細(xì)胞的分化、組織形成、腫瘤的形成等）具有重要作用[36]。而對各種生化關(guān)鍵物質(zhì)濃度梯度的形成和調(diào)控，在細(xì)胞分化、遷移、免疫反應(yīng)、癌癥的轉(zhuǎn)移等生理過程中具有關(guān)鍵作用[37]。

依據(jù)不同的芯片結(jié)構(gòu)和細(xì)胞生長環(huán)境的空間構(gòu)型，可將器官芯片分為基于通道、培養(yǎng)腔室和膜的三類系統(tǒng)。不同類別的器官芯片又可結(jié)合不同的驅(qū)動(dòng)方式，如重力驅(qū)動(dòng)、蠕動(dòng)泵驅(qū)動(dòng)、注射泵驅(qū)動(dòng)、氣泵驅(qū)動(dòng)、微泵驅(qū)動(dòng)等，以實(shí)現(xiàn)對體內(nèi)微環(huán)境的動(dòng)態(tài)模擬。

2.1 基于通道的器官芯片

基于通道的芯片構(gòu)型具有結(jié)構(gòu)簡單、易于加工和尺寸范圍廣的特點(diǎn)[38～40]，并且便于在其中產(chǎn)生濃度梯度和剪切應(yīng)力作用[41]，是一種在構(gòu)建器官芯片時(shí)被廣泛采用的結(jié)構(gòu)。常見的基于通道的器官芯片由若干個(gè)主通道（通道寬度為102～103 μm）和多個(gè)連接通道（通道寬度為數(shù)微米至數(shù)十微米）組成[42]，主通道可用于2D細(xì)胞培養(yǎng)和三維（Three-dimension， 3D）細(xì)胞培養(yǎng)[43]、細(xì)胞單獨(dú)培養(yǎng)和細(xì)胞共培養(yǎng)，主通道之間通過連接通道連通，連接通道用于進(jìn)行物質(zhì)的傳輸和細(xì)胞的遷移?；谕ǖ赖钠鞴傩酒ǔＳ糜谘芯考?xì)胞與細(xì)胞之間的相互作用[44～47]和化學(xué)物質(zhì)對細(xì)胞的作用[48，49]，或用于細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)，誘導(dǎo)生成微血管結(jié)構(gòu)[50～52]，還有報(bào)道將其應(yīng)用于構(gòu)建腦芯片[28]和腎芯片[49]等。

（A）構(gòu)建PK-PD模型的器官芯片示意圖[53]; （B）模擬藥效評估的器官芯片示意圖[27]; （C）研究腫瘤轉(zhuǎn)移的器官芯片實(shí)物照片[54]; （D）兩器官芯片實(shí)物照片（D1）和示意圖（D2）[31]; （E）四器官芯片示意圖[25]

Fig.2 Organ-on-a-chip systems based on chambers

（A） Schematic diagram of the organ-on-a-chip system for the PK-PB model[53]; （B） Schematic diagram of the organ-on-a-chip system for evaluating pharmacodynamic[27]; （C） Picture of the organ-on-a-chip system for studying tumor metastasis[54]; （D） Picture （D1） and schematic diagram （D2） of the two-organ-chip （2-OC） system [31]; （E） Schematic diagram of the four-organ-chip （4-OC） system[25]

2.3 基于膜的器官芯片

一些高聚物多孔膜具有良好的生物相容性，如聚對苯二甲酸乙二醇酯（Polyethyleneterephthalate， PET）或聚碳酸酯（Polycarbonate， PC）多孔膜，其膜孔孔徑在微米級，可阻擋細(xì)胞或組織過膜， 或者提高其過膜難度，在許多器官芯片中，多孔膜可作為細(xì)胞培養(yǎng)的支撐材料或基底膜，構(gòu)建獨(dú)立的培養(yǎng)腔室[21，23，56，57]。多孔膜除了能通過藥物及其代謝組分，還能連通和傳輸不同細(xì)胞之間的分泌因子，研究細(xì)胞之間的相互作用等。細(xì)胞粘附在多孔膜上的培養(yǎng)狀態(tài)通常是2D的，因此， 基于單層多孔膜的器官芯片一般用于構(gòu)建肺芯片[16，58～60]、腸芯片[17]、腎芯片[18，61]等，也有在器官芯片兩層膜之間進(jìn)行細(xì)胞的3D培養(yǎng)[62， 63]。多孔膜常用于模擬器官的屏障作用，可在基于多孔膜的器官芯片上進(jìn)行藥物刺激和代謝實(shí)驗(yàn)[22，59～61，63～66]。

Huh等[16]設(shè)計(jì)了一種具備一定仿生功能的肺芯片（圖3A），芯片由上下兩層PDMS框架和中間PDMS多孔膜組成，在多孔膜上下兩側(cè)分別培養(yǎng)上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，模擬肺泡結(jié)構(gòu)。芯片兩側(cè)通道可連接氣泵，通過氣泵周期性的工作狀態(tài)，形成非真空/真空狀態(tài)的循環(huán)切換，產(chǎn)生通道周期性的形變，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的動(dòng)態(tài)培養(yǎng)。真空狀態(tài)時(shí)，因?yàn)镻DMS材料具有一定的彈性，中間通道會向兩側(cè)擴(kuò)張，PDMS多孔膜受到拉力變形，粘附在PDMS多孔膜上的細(xì)胞也會發(fā)生形變，模擬人在吸氣時(shí)，肺泡擴(kuò)張導(dǎo)致的肺泡內(nèi)外壁細(xì)胞的受力狀態(tài)。當(dāng)兩側(cè)通道在還原狀態(tài)時(shí)，PDMS多孔膜回到原始狀態(tài)，上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞回復(fù)原始狀態(tài)，模擬人的呼氣過程。在此基礎(chǔ)上，該研究組進(jìn)一步構(gòu)建肺癌模型[60]，進(jìn)行藥物刺激作用實(shí)驗(yàn)?；陬愃平Y(jié)構(gòu)的芯片裝置，還構(gòu)建了腸芯片（圖3B），研究人體腸道微生物菌群，通過模擬腸道蠕動(dòng)狀態(tài)探究組織液流動(dòng)對腸細(xì)胞表型的影響[17]。此外，該研究組在簡化芯片結(jié)構(gòu)后，設(shè)計(jì)了一種腎芯片，在多孔膜上培養(yǎng)原代腎上皮細(xì)胞，通過連接注射泵，提供流體剪切應(yīng)力，模擬體內(nèi)環(huán)境[61]。該研究組還通過連接管連接3個(gè)類似“腎芯片”結(jié)構(gòu)的器官芯片，構(gòu)建了一個(gè)神經(jīng)血管系統(tǒng)（Neurovascular unit， NVU， 圖3C）[67]，分為流入式血腦屏障-血管芯片、腦芯片和流出式血腦屏障-血管芯片，用于模擬血管屏障-腦神經(jīng)、腦、腦神經(jīng)-血管屏障的結(jié)構(gòu)和功能。NVU系統(tǒng)的共培養(yǎng)形式和芯片的結(jié)構(gòu)具有以下優(yōu)點(diǎn)：可共培養(yǎng)同一器官中的多種細(xì)胞，而不是簡單采用1～2種細(xì)胞模擬一個(gè)器官; 可實(shí)現(xiàn)對不同細(xì)胞采取不同的流速和培養(yǎng)環(huán)境，模擬體內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境等。但是，NVU系統(tǒng)也有局限性，由于不同的芯片需要采用連接管進(jìn)行連接，系統(tǒng)會產(chǎn)生較大的死體積。

（A）肺芯片示意圖，呼氣狀態(tài)（A1）和吸氣狀態(tài)（A2）[16]; （B）腸芯片示意圖[17]; （C）神經(jīng)血管芯片實(shí)物照片，芯片結(jié)構(gòu)（C1）和組裝結(jié)構(gòu)（C2）[67]; （D）集成式腎小球芯片示意圖[18]

Fig.3 Organ-on-a-chip Systems based on membranes

（A） Schematic diagram of the lung-on-a-chip system simulating breathing， exhaling （A1） and inhaling （A2）[16]; （B） Schematic diagram of the gut-on-a-chip system [17]; （C） Pictures of the neurovascular unit， structure （C1） and assembly （C2）[67]; （D） Schematic diagram of the integrated glomerulus-on-a-chip system [18]

Zhou等[18]基于類似的芯片結(jié)構(gòu)發(fā)展了一種腎小球芯片（圖3D），通過連接注射泵改變通道內(nèi)流速使多孔膜產(chǎn)生形變，用于模擬人腎小球的部分結(jié)構(gòu)和功能，每個(gè)腎小球功能單元由4個(gè)基本單元串/并聯(lián)組成，可模擬腎小球反復(fù)分支的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，在體外構(gòu)建了高血壓導(dǎo)致的腎小球終末期腎病。該研究組還提出了一種層壓式的器官芯片[63]，可共培養(yǎng)多種器官細(xì)胞或組織，在體外構(gòu)建ADME模型（圖4A）。藥物從芯片頂部引入，依次經(jīng)過腸、血管、肝臟、血管、乳腺癌細(xì)胞層，最后流入肺、心臟和脂肪組織所在隔層。利用該裝置進(jìn)行了3種藥物（環(huán)磷酰胺、紫杉醇和5-FU）的藥物刺激實(shí)驗(yàn)，與96孔板上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相比，環(huán)磷酰胺刺激后裝置內(nèi)的細(xì)胞抑制率更高，而其它兩種藥物刺激后裝置內(nèi)的細(xì)胞抑制率更低。這是因?yàn)榄h(huán)磷酰胺需要肝臟代謝活化后才能產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞的作用，而其它兩種藥物可直接對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生作用。

23 Choe A， Ha S K， Choi I， Choi N， Sung J H. Biomed. Microdevices， 2017，? 19（1）： 1-11

24 Jie M， Mao S， Liu H， He Z， Li H， Lin J. Analyst， 2017，? 142（19）： 3629-3638

25 Maschmeyer I， Lorenz A K， Schimek K， Hasenberg T， Ramme A P， Hubner J， Lindner M， Drewell C， Bauer S， Thomas A， Sambo N S， Sonntag F， Lauster R， Marx U. Lab Chip， 2015，? 15（12）： 2688-2699

26 Mahler G J， Esch M B， Glahn R P， Shuler M L. Biotechnol. Bioeng.， 2009，? 104（1）： 193-205

27 Oleaga C， Bernabini C， Smith A S T， Srinivasan B， Jackson M， Mclamb W， Platt V， Bridges R， Cai Y， Santhanam N， Berry B， Najjar S， Akanda N， Guo X， Martin C， Ekman G， Esch M B， Langer J， Ouedraogo G， Cotovio J， Breton L， Shuler M L， Hickman J J. Sci. Rep.， 2016，? 6： 20030

28 Cucullo L， Hossain M， Tierney W， Janigro D. BMC Neurosci.， 2013，? 14： 18

29 Moraes C， Labuz J M， Leung B M， Inoue M， Chun T H， Takayama S. Integr. Biol.， 2013，? 5（9）： 1149-1161

30 Satoh T， Sugiura S， Shin K， Onuki-Nagasaki R， Ishida S， Kikuchi K， Kakiki M， Kanamori T. Lab Chip， 2017，? 18（1）： 115-125

31 Atac B， Wagner I， Horland R， Lauster R， Marx U， Tonevitsky A G， Azar R P， Lindner G. Lab Chip， 2013，? 13（18）： 3555-3561

32 Oomen P E， Skolimowski M D， Verpoorte E. Lab Chip， 2016，? 16（18）： 3394-3414

33 Beekers I， van Rooij T， Verweij M D， Versluis M， de Jong N， Trietsch S J， Kooiman K. IEEE T. Ultrason. Ferr.， 2018，? 65（4）： 570-581

34 Li Z， Su W， Zhu Y， Tao T， Li D， Peng X， Qin J. Biomicrofluidics， 2017，? 11（3）： 34114

35 Li Z， Jiang L， Zhu Y， Su W， Xu C， Tao T， Shi Y， Qin J. Toxicol. in Vitro， 2018，? 46： 1-8

36 Kong J， Luo Y， Jin D， An F， Zhang W， Liu L， Li J， Fang S， Li X， Yang X， Lin B， Liu T. Oncotarget， 2016，? 7（48）： 78421-78432

37 Ma Y， Pan J， Zhao S， Lou Q， Zhu Y， Fang Q. Lab Chip， 2016，? 16（24）： 4658-4665

38 Annabi N， Selimovi S， Cox J P A， Ribas J， Bakooshli M A， Heintze D， Weiss A S， Cropek D， Khademhosseini A. Lab Chip， 2013，? 13（18）： 3569-3577

39 Ingram P N， Hind L E， Jiminez-Torres J A， Huttenlocher A， Beebe D J. Adv. Healthc. Mater.， 2018，? 7（2）： 1700497

40 Purtscher M， Rothbauer M， Holnthoner W， Redl H， Ertl P. IFMBE Proceedings， 2015，? 45： 313-317

41 Liu Y， Hu K， Wang Y. Polymers， 2017，? 9（6）： 215

42 Biselli E， Agliari E， Barra A， Bertani F R， Gerardino A， De Ninno A， Mencattini A， Di Giuseppe D， Mattei F， Schiavoni G， Lucarini V， Vacchelli E， Kroemer G， Di Natale C， Martinelli E， Businaro L. Sci. Rep.， 2017，? 7： 12737

43 Han S， Kim J， Li R， Ma A， Kwan V， Luong K， Sohn L L. Adv. Healthc. Mater.， 2018，? 7（12）： 1800122

44 Liu L， Xie Z， Zhang W， Fang S， Kong J， Jin D， Li J， Li X， Yang X， Luo Y， Lin B， Liu T. RSC Adv.， 2016，? 6（42）： 35248-35256

45 Mattei F， Schiavoni G， De Ninno A， Lucarini V， Sestili P， Sistigu A， Fragale A， Sanchez M， Spada M， Gerardino A， Belardelli F， Businaro L， Gabriele L. J. Immunotoxicol.， 2014，? 11（4）： 337-346

46 Ma H， Liu T， Qin J， Lin B. Electrophoresis， 2010，? 31（10）： 1599-1605

47 Chung M， Ahn J， Son K， Kim S， Jeon N L. Adv. Healthc. Mater.， 2017，? 6（15）： 1700196

48 Chong L H， Li H， Wetzel I， Cho H， Toh Y. Lab Chip， 2018，? 18（21）： 3239-3250

49 Wang L， Tao T， Su W， Yu H， Yu Y， Qin J. Lab Chip， 2017，? 17（10）： 1749-1760

50 Schimek K， Busek M， Brincker S， Groth B， Hoffmann S， Lauster R， Lindner G， Lorenz A， Menzel U， Sonntag F， Walles H， Marx U， Horland R. Lab Chip， 2013，? 13（18）： 3588-3598

51 Kim S， Lee H， Chung M， Jeon N L. Lab Chip， 2013，? 13（8）： 1489-1500

52 Wang X， Phan D T T， Sobrino A， George S C， Hughes C C W， Lee A P. Lab Chip， 2016，? 16（2）： 282-290

53 Sung J H， Kam C， Shuler M L. Lab Chip， 2010，? 10（4）： 446-455

54 Aleman J， Skardal A. Biotechnol. Bioeng.， 2019，? 116（4）： 936-944

55 Materne E， Ramme A P， Terrasso A P， Serra M， Alves P M， Brito C， Sakharov D A， Tonevitsky A G， Lauster R， Marx U. J. Biotechnol.， 2015， 205： 36-46

56 Lee J S， Romero R， Han Y M， Kim H C， Kim C J， Hong J， Huh D. J. Matern. Fetal Neonatal Med.， 2016，? 29（7）： 1046-1054

57 Novak R， Didier M， Calamari E， Ng C F， Choe Y， Clauson S L， Nestor B A， Puerta J， Fleming R， Firoozinezhad S J， Ingber D E. J. Vis. Exp.， 2018，? （140）： e58151

58 Felder M， Trueeb B， Stucki A O， Borcard S， Stucki J D， Schnyder B， Geiser T， Guenat O T. Front. Bioeng. Biotechnol.， 2019，? 7： 3

59 Jain A， Barrile R， Van Der Meer A， Mammoto A， Mammoto T， De Ceunynck K， Aisiku O， Otieno M， Louden C， Hamilton G， Flaumenhaft R， Ingber D E. Clin. Pharmacol. Ther.， 2018，? 103（2）： 332-340

60 Hassell B A， Goyal G， Lee E， Sontheimer-Phelps A， Levy O， Chen C S， Ingber D E. Cell Rep.， 2017，? 21（2）： 508-516

61 Jang K， Mehr A P， Mcpartlin L A， Chung S， Suh K， Ingber D E. Integr. Biol.， 2013，? 5（9）： 1119-1129

62 Sticker D， Rothbauer M， Lechner S， Hehenberger M， Ertl P. Lab Chip， 2015，? 15（24）： 4542-4554

63 An F， Qu Y， Luo Y， Fang N， Liu Y， Gao Z， Zhao W， Lin B. Sci. Rep.， 2016，? 6： 25022

64 Agarwal A， Goss J A， Cho A， Mccain M L， Parker K K. Lab Chip， 2013，? 13（18）： 3599-3608

65 Lee H， Kim D S， Ha S K， Choi I， Lee J M， Sung J H. Biotechnol. Bioeng.， 2017，? 114（2）： 432-443

66 Wang Y I， Abaci H E， Shuler M L. Biotechnol. Bioeng.， 2017，? 114（1）： 184-194

67 Maoz B M， Herland A， Fitzgerald E A， Grevesse T， Vidoudez C， Pacheco A R， Sheehy S P， Park T， Dauth S， Mannix R， Budnik N， Shores K， Cho A， Nawroth J C， Segrè D， Budnik B， Ingber D E， Parker K K. Nat. Biotechnol.， 2018，? 36（9）： 865-874

68 van der Helm M W， van der Meer A D， Eijkel J C， van den Berg A， Segerink L I. Tissue Barriers， 2016，? 4（1）： e1142493

69 Rayner S G， Phong K T， Xue J， Lih D， Shankland S J， Kelly E J， Himmelfarb J， Zheng Y. Adv. Healthc. Mater.， 2018，? 7（23）： 1801120

70 Xu Z， Li E， Guo Z， Yu R， Hao H， Xu Y， Sun Z， Li X， Lyu J， Wang Q. ACS Appl. Mater. Interfaces， 2016，? 8（39）： 25840-25847

71 Miller P G， Shuler M L. Biotechnol. Bioeng.， 2016，? 113（10）： 2213-2227

72 Viravaidya K， Shuler M L. Biotechnol. Progr.， 2004，? 20（2）： 590-597

73 Li Z， Guo Y， Yu Y， Xu C， Xu H， Qin J. Integr. Biol.， 2016，? 8（1）： 1022-1029

74 Zhang Y S， Aleman J， Shin S R， Kilic T， Kim D， Shaegh S A M， Massa S， Riahi R， Chae S， Hu N， Avci H， Zhang W， Silvestri A， Sanati Nezhad A， Manbohi A， De Ferrari F， Polini A， Calzone G， Shaikh N， Alerasool P， Budina E， Kang J， Bhise N， Ribas J， Pourmand A， Skardal A， Shupe T， Bishop C E， Dokmeci M R， Atala A， Khademhosseini A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 2017，? 114（12）： E2293-E2302

75 Esch M B， Mahler G J， Stokol T， Shuler M L. Lab Chip， 2014，? 14（16）： 3081-3092

Advances in Microfluidic Organ-on-a-Chip Systems

CHEN Chao-Yu1， MA Yan2， FANG Qun

1（Institute of Microanalytical Systems， Department of Chemistry， Zhejiang University， Hangzhou 310058， China）

2（Institute of Cancer and Basic Medicine （ICBM）， Chinese Academy of Sciences;

Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences; Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou 310022， China）

Abstract Organ-on-a-chip systems aim to build integrated microsystems to simulate human tissue and organ functions by utilizing the control ability of microfluidic chips to microfluids， cells and their micro-environment， for providing low-cost screening and research models close to in-vivo physiological and pathological conditions for evaluation of effectiveness and biosafety of drugs and vaccines， as well as biomedical research. In this review， the progress of organ-on-a-chip systems based on channels， chambers and membranes are introduced according to their structures and cell culturing modes.

Keywords Organ-on-a-chip; Dynamic culture; Microfluidics; Review