張麗環(huán)，張曉燕，王賀波

家族性淀粉樣多發(fā)神經(jīng)病(familial amyloid polyneuropathy，F(xiàn)AP)屬罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，通常是由于蛋白質(zhì)基因突變導(dǎo)致水溶性蛋白形成類淀粉纖維，在細(xì)胞外沉積而致病。相關(guān)的致病蛋白有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)、載脂蛋白 A-1和凝溶膠蛋白(gelsolin)，其中以TTR型最為常見[1]。TTR基因的點突變是導(dǎo)致 TTR型FAP的主要原因，目前已在TTR基因上發(fā)現(xiàn)近一百多個相關(guān)的突變點位與缺損，最常見的是Val30Met(18號染色體長臂第30個氨基酸由原本的纈氨酸突變?yōu)榧琢虬彼?突變，在全球范圍內(nèi)約占1/2，且分布于不同種族間[2-3]。疾病早期多以下肢感覺異常為首發(fā)癥狀，逐漸累及運動神經(jīng)，伴有自主神經(jīng)病變，最后死于惡病質(zhì)。盡管感覺和運動表現(xiàn)是主要癥狀，但首發(fā)臨床表現(xiàn)可以是自主神經(jīng)病變癥狀[4]。現(xiàn)對一個以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的FAP家系進(jìn)行分析總結(jié)，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，女，39歲。主因“胃脹、飲食不佳5年，四肢無力3個月，加重20 d”于2018年1月31日入院。患者5年前出現(xiàn)胃脹、飲食不佳，伴惡心，偶有嘔吐，伴腹瀉，每日3～4次，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診行胃鏡檢查示慢性非萎縮性胃炎，給予中藥、護(hù)胃等藥物治療后自覺癥狀稍有改善。近2年來患者仍有胃脹、飲食不佳、腹瀉癥狀。3個月前出現(xiàn)活動后肢體無力，休息后緩解。后癥狀逐漸加重，日常體力活動受影響，步行1 km即感肢體無力；入院前20 d患者肢體無力癥狀明顯加重，持筷子費力，不能系扣子，不能正常蹲起，常伴頭暈發(fā)作，尤以起立時顯著，偶伴心慌，曾暈厥1次。患者自發(fā)病以來精神可，飲食、睡眠差，體質(zhì)量較1年前輕約7 kg。既往體健。入院查體:T 36℃,P 79次/min,R 19次/min,BP 119/88 mmHg。發(fā)育正常，重度營養(yǎng)不良。心肺腹檢查未見明顯異常。專科查體：神清語利，高級皮質(zhì)功能正常，顱神經(jīng)檢查未見異常。雙上肢肌力Ⅳ+級，雙手拇間肌萎縮，雙下肢遠(yuǎn)端肌力Ⅳ-級，近端肌力Ⅳ+級，雙下肢腱反射減弱，淺感覺減弱，深感覺無明顯異常，雙側(cè)Hoffmann征陰性，雙側(cè)Babinski、Chaddock 征未引出，頸無抵抗，Kernig 征陰性。

輔助檢查：甲狀腺功能六項、凝血四項、電解質(zhì)、女性腫瘤全項、乙肝五項+丙抗、糞便分析、血同型半胱氨酸、血清鐵代謝、抗核抗體、抗核抗體譜未見明顯異常。生化全項：血清總蛋白62.4 g/L,白蛋白39.45 g/L。尿液分析：酮體(±)，上皮細(xì)胞47.7/μl。血常規(guī)：白細(xì)胞2.09×109/L，中性粒細(xì)胞0.99×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)3.27×1012/L，血紅蛋白98 g/L。維生素B12>2 000 pg/ml。骨髓穿刺涂片：骨髓增生較低下(約20%)，粒紅比例減低，粒系各階段細(xì)胞可見，以中幼及以下階段細(xì)胞為主；紅系以中晚幼及以下紅細(xì)胞為主；巨核細(xì)胞多見，分葉核為主；淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞散在分布。24 h動態(tài)血壓平均值94/64 mmHg,白晝血壓平均值83/53 mmHg，夜間血壓平均值94/64 mmHg。心電圖：V1、V2導(dǎo)聯(lián)呈QS型，肢體導(dǎo)聯(lián)QRS波低電壓，V5、V6導(dǎo)聯(lián)電壓小于1.0 mV。24 h動態(tài)心電圖：存在短陣室速。心臟超聲心動圖示：心肌彌漫性病變(心肌淀粉樣變)，二、三尖瓣少量反流，左心室舒張功能減低，少量心包積液(見圖1)。腹部超聲示：膀胱、膽囊沉積物。頭顱MR檢查未見明顯異常。胸部CT示：右肺下葉外基底段及雙肺下葉后基底段微小結(jié)節(jié)，雙肺下葉后基底段小條索，少量心包積液。神經(jīng)電生理檢查:被檢測肌肉呈神經(jīng)元性損害，四肢周圍神經(jīng)損害(運動、感覺纖維均受累)；基因檢測：患者TTR基因c.148G>T(p.V50L)雜合變異，未在受檢者母親外周血中檢出(見圖2)。其余相關(guān)家屬拒絕抽血未行基因檢測。最終診斷家族性淀粉樣多發(fā)神經(jīng)病。給予注射用硫辛酸、甲鈷胺注射液營養(yǎng)神經(jīng)，右佐匹克隆改善睡眠，地榆升白片提升白細(xì)胞，莫沙比利促進(jìn)消化，胺碘酮抗心律失常等藥物治療。出院時患者胃脹及肢體無力等癥狀略有緩解，神經(jīng)系統(tǒng)查體較前無明顯變化。

家系調(diào)查：一個家系4代共5例患者(男4例，女1例)，分別為先證者(Ⅳ5)及其大伯(Ⅲ1)、父親(Ⅲ3)、表叔(Ⅲ8)及二哥(Ⅳ3)，除先證者外均已故?；颊呒蚁祱D見圖3。

圖1 心臟超聲心動圖示心尖四腔心切面及胸骨旁長軸切面心肌淀粉樣變性(箭頭顯示室壁增厚，回聲減低，)

2 討 論

TTR型FAP是一種罕見疾病，最早于1952年由葡萄牙北部的Andrade報道。據(jù)統(tǒng)計此病在葡萄牙及瑞典、日本、巴西相對高發(fā)，其發(fā)病率在1/10 000 ～1/1 000，其中95%～99%為TTR Val30Met突變，這種突變占家族性淀粉樣多發(fā)神經(jīng)病世界移植登記處(FAPWTR)報道的TTR突變的85%[5]。歐洲的發(fā)病率估計為每年0.003/萬，美國發(fā)病率估計為1/10萬。

圖2 先證者基因檢測結(jié)果：TTR基因測序圖發(fā)現(xiàn)c.148G>T(p.V50L)雜合變異(如箭頭所示)

注：□正常男性；○正常女性；/已逝者；■男性患者；●女性患者；→先證者

圖3 FAP患者家系圖譜

而我國東北、福建、香港、臺灣及澳門等地亦有FAP家系報道，其中李延峰等[6]在2001年首次從臨床、病理等方面報道了我國FAP一家系病例。劉晶瑤等[7]在2012年詳細(xì)闡述了此病臨床表現(xiàn)及基因表型。由TTR基因c.148G>T突變所致FAP病例十分少見，僅Suhr等[8]曾報道過1例66歲芬蘭病例。而楊碩等[1]在2017年也報道了一家系以足部疼痛為首發(fā)癥狀的早發(fā)型FAP，填補(bǔ)了我國對TTR基因c.148G>T突變致FAP研究的空缺。

FAP可根據(jù)地理分布、致病蛋白及臨床表現(xiàn)的不同分為5型(見表1)。FAPⅠ型(日本、葡萄牙型)是世界最常見的FAP類型，1978年Costa最早證實葡萄牙FAP患者的淀粉樣沉積物為TTR基因點突變所致，其主要臨床特征是緩慢進(jìn)展的感覺運動性神經(jīng)病和自主神經(jīng)功能障礙。通常是從下肢末端(腳趾不適)的感覺神經(jīng)開始出現(xiàn)異常如皮膚感覺異常，溫覺和痛覺異常較早出現(xiàn)[9]。疾病的中期，感覺缺失呈手套—襪套樣分布并累及運動神經(jīng)出現(xiàn)肌無力及肌萎縮。自主神經(jīng)功能障礙癥狀突出，主要損害心臟循環(huán)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)，導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)衰竭、直立性低血壓、陽痿、惡病質(zhì)、發(fā)作性惡心嘔吐、胃輕癱、腹瀉、便秘或二者交替、排尿困難、性功能障礙及泌汗異常等。后期患者臥床不起或依靠輪椅生存，表現(xiàn)為惡病質(zhì)，平均存活10年左右[10]。中樞神經(jīng)損害表現(xiàn)為精神行為異常，腦神經(jīng)損害及錐體束征。眼睛受累表現(xiàn)包括玻璃體混濁伴進(jìn)行性視力喪失、小梁阻塞所致慢性開角型青光眼和扇形瞳孔[11]。也可累及腎臟發(fā)生漸進(jìn)性腎衰竭。據(jù)報道，超過2/3的TTR基因突變者伴有心肌病[12]，典型超聲心動圖表現(xiàn)為心室壁增厚伴顆粒狀或斑點狀心肌，左心室體積小，舒張受限[13]。在心臟淀粉樣變性的突變位點中，Val122Ile在非洲裔美國人群中發(fā)病率顯著增高，其中3.0%～3.9% 的突變基因為雜合子[14]。本例家系臨床表現(xiàn)和FAP-I型特別類似，患者的大伯、父親、表叔、二哥都是以消化道癥狀為首發(fā)，逐漸出現(xiàn)感覺運動功能癥狀，同時伴有自主神經(jīng)功能障礙，最后因過于消瘦死于惡病質(zhì)。而患者除以上癥狀外，出現(xiàn)心功能不全癥狀，同時心電圖及動態(tài)心電圖有病理改變，心臟超聲顯示心肌淀粉樣變性。神經(jīng)肌電圖呈神經(jīng)元性損害。基因分析發(fā)現(xiàn)c.148G>T(p.V50L)雜合變異，可確定診斷FAPⅠ型。

FAP的早期診斷是至關(guān)重要的，但由于表型異質(zhì)性、癥狀出現(xiàn)較晚，診斷延遲和誤診仍很常見。在意大利最近的一項研究中，此病誤診率高達(dá)32%，從最初的癥狀到確診約3年，約20%誤診為慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病，其次是腰骶神經(jīng)根病、腰椎管狹窄、副蛋白血癥性神經(jīng)病和系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變性(AL淀粉樣變性)[15]。對于有FAP家族史的患者，如果接受了基因檢測，組織活檢并不是必須的[11]。本例家系先證者以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，后逐漸出現(xiàn)多發(fā)性感覺運動神經(jīng)病，心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)彌漫性心肌損害，提示淀粉樣物質(zhì)沉積，結(jié)合其多發(fā)性感覺運動神經(jīng)病、明確家族史，考慮TTR-FAP可能，遂僅行TTR基因檢測，結(jié)果提示c.148G>T(p.V50L)雜合變異而得以明確診斷。

表1 家族性淀粉樣周圍神經(jīng)病分型

但因先證者曾祖、祖父一代去世早，時間久遠(yuǎn)，家人無法回憶當(dāng)時情況，不能確定此2代人患病情況，但此家系自第Ⅲ代開始表現(xiàn)為明確的常染色體顯性遺傳，符合TTR-FAP臨床特征。

TTR是一種同源四聚體蛋白，主要產(chǎn)生于肝臟，少量產(chǎn)生于脈絡(luò)膜叢和視網(wǎng)膜細(xì)胞[16]，因此，對于早發(fā)患者可行肝移植(LT)治療，LT是TTR-FAP的第一個治療方案，其15年生存率接近80%[17-18]，而未行肝移植的患者10年生存率僅為 56.1%[19]。目前一種轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白穩(wěn)定劑藥物(氯苯唑酸)，通過與甲狀腺素結(jié)合位點結(jié)合穩(wěn)定突變的TTR四聚體，防止其分解成單體，減少淀粉樣蛋白形成，可能改善神經(jīng)系統(tǒng)和心臟情況的進(jìn)展[20-21]。二氟尼柳是20世紀(jì)70年代開發(fā)的非甾體抗炎藥(NSAID)，是體外形成TTR淀粉樣蛋白纖維的強(qiáng)抑制劑，它可以防止突變TTR四聚體的分離、錯折疊和錯組裝。Berk等[22]的一項多中心研究表明，二氟尼柳可抑制多神經(jīng)病進(jìn)展，提高TTR-FAP患者不同疾病階段的生活質(zhì)量。目前的一種基因沉默療法[使用小干擾RNA (siRNA)或反義寡核苷酸ASO]，通過強(qiáng)烈降低突變體和野生型TTR血漿水平，可抑制TTR蛋白的產(chǎn)生[23]。目前正在研究淀粉纖維的靶向藥物抗血清淀粉樣蛋白P(SAP)制劑或抗TTR抗體,其目標(biāo)在于清除組織中已經(jīng)存在的淀粉樣蛋白沉積，以減少淀粉樣蛋白負(fù)荷，最終恢復(fù)器官功能[24]。采用脂質(zhì)納米粒子技術(shù)的ALN-TTR01和ALN-TTR02是一種系統(tǒng)性RNA干擾療法，旨在抑制TTR蛋白的表達(dá)，防止淀粉樣蛋白的形成[25]。對于所有TTR-FAP突變攜帶者，無論有無癥狀，都應(yīng)定期進(jìn)行神經(jīng)、心臟、腎臟和眼部檢查。神經(jīng)檢查包括感覺、運動和反射評估，肌電圖、體位血壓和心率變異性檢測。心臟篩查包括進(jìn)行心電圖和超聲心動圖，測量BNP或氨基末端腦鈉肽前體(NT-pro-BNP)。除此之外，對癥治療也很重要，針對神經(jīng)痛可以應(yīng)用卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林等藥物；針對心臟受累后出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯可以安裝起搏器；針對體位性低血壓等癥狀可以加用藥物及調(diào)整生活方式控制改善癥狀[26]。

綜上，TTR-FAP是一種罕見的、TTR基因突變所致的、表現(xiàn)為多發(fā)性感覺運動神經(jīng)病的全身性疾病，部分患者可能以消化道癥狀等自主神經(jīng)損害為首發(fā)癥狀。對于具有家族史的、以多發(fā)性感覺運動神經(jīng)病為主要表現(xiàn)的患者，如超聲提示心臟淀粉樣物質(zhì)沉積，應(yīng)考慮TTR-FAP診斷可能，行TTR基因檢測可明確。