羅群華,黎明江,王鑫,楊政,熊家瑞

脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)最重要的危險(xiǎn)因素[1]，目前最被肯定的是低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。但是近期研究證明，載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)在導(dǎo)致AS和冠心病的分子參與機(jī)制中起到了明確的關(guān)鍵作用[2]。研究者們提出，ApoB反映了致動(dòng)脈粥樣硬化顆粒的總質(zhì)量，如超低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)及其他增量，并與AS所致的缺血性心臟病有關(guān)[3]，ApoB或可以取代LDL-C成為致AS更加敏感的生化指標(biāo)。已有實(shí)驗(yàn)證明血脂水平在評(píng)估急性冠狀動(dòng)脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)具有有力的證據(jù)[4]，國(guó)內(nèi)外也有實(shí)驗(yàn)探討了ApoB與冠狀動(dòng)脈病變的關(guān)系[5-6]。因此，本臨床研究旨在探討未經(jīng)調(diào)脂藥干擾時(shí)，對(duì)于首次胸痛入院的患者，與LDL-C比較，ApoB水平與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年3月—2019年3月因首診胸痛(發(fā)現(xiàn)胸痛時(shí)間≤3個(gè)月)在武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科住院患者296例作為研究對(duì)象。所有入選的患者均行冠狀動(dòng)脈造影，根據(jù)造影結(jié)果分為：冠心病組(210例)和非冠心病組(86例)。冠心病的診斷是指冠狀動(dòng)脈(包括左主干、前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈或其主要分支)狹窄程度≥50%。病變血管數(shù)指直徑狹窄≥50%的冠狀動(dòng)脈支數(shù)，并以此分為3個(gè)亞組：?jiǎn)沃Р∽?82例)、雙支病變(68例)和三支病變(60例)。冠心病組患者冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度采用Gensini評(píng)分表示[7]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：胸痛時(shí)間≤3個(gè)月(穩(wěn)定性心絞痛或不穩(wěn)定性心絞痛或其他類(lèi)型的心前區(qū)疼痛)，懷疑冠心病擬行冠狀動(dòng)脈造影的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往胸痛時(shí)間>3個(gè)月或服用過(guò)調(diào)脂藥物、急性心力衰竭、惡性心律失常、嚴(yán)重肝腎功能損害、急性感染、近期外傷、自身免疫性疾病、惡性腫瘤及ST段抬高型心肌梗死需緊急行PCI術(shù)的患者不納入本次研究。

1.3 觀察指標(biāo)與方法 (1)臨床資料：記錄每例入選病例的性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙史及家族史；入院后，所有患者均需測(cè)量血壓、身高、體質(zhì)量；(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：次日清晨(06：00～07:00)空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取靜脈血檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、血糖、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血脂(包括TG、TC、LDL-C、HDL-C、dsLDL、ApoA1、ApoB、ApoA1/ApoB)等。采用Beckman Coulte全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒測(cè)定TG、TC、LDL-C、HDL-C、ds-LDL、ApoA1、ApoB等血脂指標(biāo)，質(zhì)控及校準(zhǔn)品由美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司提供。TG、TC、HDL-C、LDL-C等指標(biāo)采用酶學(xué)方法檢測(cè)，而ApoB、ApoA1、Lp(a)采用免疫比濁法檢測(cè)。并完善心電圖、心臟彩色超聲、X線胸片等相關(guān)檢查。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床資料比較 與非冠心病組比較，冠心病組患者的平均年齡較大(P<0.05)，且男性患者明顯較多(P<0.01)，其中有高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙史的患者比例均顯著偏高(P<0.05)。血脂指標(biāo)(TC、LDL-C、ds-LDL-C、ApoB、ApoA1/ApoB)均明顯高于非冠心病組(P<0.01)，而TG、HDL-C、Lp(a)、ApoA1及hs-CRP在2組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 冠心病患者3個(gè)亞組血脂水平及Gensini評(píng)分比較 隨著冠狀動(dòng)脈血管病變支數(shù)的增加，血清TC、LDL-C、ds-LDL-C、ApoB、ApoA1/ApoB的水平及Gensini評(píng)分也逐漸升高(P<0.01)；其中三支病變亞組患者血清TC、LDL-C、ApoB、ApoA1/ApoB水平及Gensini評(píng)分明顯高于單支病變亞組和雙支病變亞組(P<0.05)；雙支病變亞組患者血清TC、LDL-C、ApoA1、ApoB水平及Gensini評(píng)分顯著高于單支病變組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 冠心病發(fā)病相關(guān)因素分析 以臨床病理特征為自變量，以冠心病為因變量，校正相關(guān)危險(xiǎn)因素后，采用二元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、高脂血癥、吸煙史、TC、LDL-C及ApoB與冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，見(jiàn)表3。

采用偏相關(guān)分析，校正相關(guān)危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)ApoB與冠心病發(fā)病的相關(guān)性(r=0.275，P<0.01)大于LDL-C(r=0.236，P<0.01)，見(jiàn)表4。

2.4 冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)因素分析 校正相關(guān)危險(xiǎn)因素后，采用有序Logistic回歸，發(fā)現(xiàn)ApoB及LDL-C與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(P<0.01)。采用偏相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)ApoB與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的相關(guān)性(r=0.315，P<0.01)大于LDL-C(r=0.224，P<0.05)。當(dāng)應(yīng)用Gensini評(píng)分作為患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的指標(biāo)時(shí)。偏相關(guān)分析表明，校正相關(guān)因素后，血清ApoB及LDL-C與Gensini評(píng)分呈顯著正相關(guān)，且ApoB與Gensini評(píng)分的相關(guān)性(r=0.778，P<0.01)大于LDL-C(r=0.681，P<0.01)，見(jiàn)表5、6。

表1 2組患者臨床資料比較

表2 冠狀動(dòng)脈造影不同病變支數(shù)患者的血脂水平及Gensini評(píng)分比較

注：與單支病變亞組比較，aP<0.05； 與雙支病變亞組比較，bP<0.05

表3 致冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

表4 致冠心病的相關(guān)因素偏相關(guān)分析

表5 冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)因素Logistic回歸分析

表6 冠心病嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

3 討 論

目前，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)在全世界仍然是死亡和殘疾的主要原因[8]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACH)于2018年11月發(fā)布的高膽固醇及相關(guān)疾病患者管理指南，強(qiáng)調(diào)血清膽固醇升高是發(fā)生ASCVD的主要危險(xiǎn)因素，各種脂質(zhì)及脂蛋白均可參與AS的進(jìn)展[9]。越來(lái)越多證據(jù)顯示，冠心病的發(fā)生不僅僅與LDL-C相關(guān)，部分VLDL-C也參與了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。而且有研究表明，有ASCVD家族史的早產(chǎn)患者中，當(dāng)脂蛋白(a)處于較高的水平時(shí)，可增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[10-12]。而ApoB作為載脂蛋白之一，主要結(jié)合LDL-C、VLDL，可能反映了致動(dòng)脈粥樣硬化顆粒的總質(zhì)量。

含有ApoB的脂蛋白可分為4大類(lèi)：大、小極低密度脂蛋白(VLDL)，中密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)顆粒。最大的VLDL顆粒不能進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜，但其他較小的含ApoB的脂蛋白可以進(jìn)入。但是在人群平均水平上，含有ApoB的顆粒在LDL中約為75%，在IDL中約為15%，在小VLDL中約為10%，在大VLDL中小于1%。而且，許多大的乳糜微粒經(jīng)降解后屬于可進(jìn)入內(nèi)膜的粒子類(lèi)型。進(jìn)入內(nèi)膜后，靜電蛋白多糖-ApoB的相互作用導(dǎo)致顆粒被截留[13-15]，并最終導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊生長(zhǎng)。而進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜的每個(gè)顆粒中都存在單拷貝的ApoB分子，即ApoB數(shù)量等于血漿中可以進(jìn)入動(dòng)脈壁的致動(dòng)脈粥樣硬化顆粒的數(shù)量[16-17]。國(guó)外有研究比較ApoB在致動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中與LDL-C的互補(bǔ)作用，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)大比例的受試者(528/2 103)的ApoB水平比LDL-C濃度預(yù)測(cè)的更高，且更為肥胖，心血管風(fēng)險(xiǎn)也更加高[18-20]。由此提出了血脂成分ApoB水平應(yīng)該是評(píng)估ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。

臨床上，患者出現(xiàn)胸痛、胸悶癥狀后，會(huì)開(kāi)始予以降脂干預(yù)；而對(duì)于因首次胸痛就診的患者，既往無(wú)降脂治療史，體內(nèi)的血脂代謝水平未經(jīng)過(guò)干擾，為研究的優(yōu)選群體。本研究納入296例首診胸痛且既往無(wú)降脂藥物使用史的患者，分析了ApoB、LDL-C與冠心病的發(fā)生及冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性。結(jié)果顯示在未服用降脂藥的首診胸痛患者中，LDL-C、ApoB均與冠心病的發(fā)生呈正相關(guān)，且ApoB的相關(guān)性更大，而且TC、ds-LDL-C水平在冠心病組與非冠心病組有顯著差異。這與Frence等[21]開(kāi)展的試驗(yàn)結(jié)果相同，血脂中的其他致AS成分也影響著冠心病的發(fā)生，對(duì)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的影響似乎主要取決于循環(huán)ApoB顆粒的濃度。在冠心病亞組中，隨著冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的加重，血脂水平不斷升高，且主要以TC、ds-LDL-C、LDL-C、ApoB升高為主，而其中與冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度密切相關(guān)的2個(gè)血脂指標(biāo)為L(zhǎng)DL-C及ApoB，且ApoB與其相關(guān)性比LDL-C更為密切。同樣在另一項(xiàng)臨床研究中，比較了當(dāng)ApoB與LDL-C含量不一致時(shí)，高ApoB低LDL-C組冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)明顯增多(P=0.017)，冠狀動(dòng)脈病變更嚴(yán)重(P=0.034)；而低ApoB高LDL-C組冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)及嚴(yán)重程度差異不明顯(P>0.05)[22]。因此更加說(shuō)明，動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的主要致病因素為含ApoB的脂蛋白顆粒。

本研究的不足之處在于未進(jìn)一步比較ApoB與LDL-C、TC、ds-LDL-C及非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)之間的關(guān)系，而國(guó)外已有研究比較在non-HDL-C與ApoB不一致情況下，兩者對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與non-HDL-C相比，ApoB預(yù)測(cè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值更高[23]。本研究應(yīng)該參考并同樣進(jìn)行數(shù)據(jù)比較。而且TG在致動(dòng)脈粥樣硬化上也有貢獻(xiàn)，本研究可能因納入病例不足，在冠心病分組及亞組中TG并無(wú)明顯差異，或許今后可以單獨(dú)選取高三酰甘油血癥的患者群體進(jìn)行研究。

總之，ApoB可能是較LDL-C更敏感的致動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)，其與冠心病的發(fā)生及冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度相關(guān)度高。因此，在審查新的臨床建議和分配(組合)療法時(shí)，以及在設(shè)計(jì)和測(cè)試新的藥物干預(yù)時(shí)，應(yīng)考慮ApoB。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

羅群華，熊家瑞：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程；數(shù)據(jù)收集，分析整理；設(shè)計(jì)論文框架，撰寫(xiě)論文；黎明江：提出研究思路，指導(dǎo)研究設(shè)計(jì)；修訂論文、論文審核；王鑫、楊政：進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與整理，修訂論文