鄒薔薇,王惠婕,何欣,陳敏

急性腦梗死(acute cerebral infarction, ACI)系神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)病，多發(fā)于中老年群體，是指因腦組織的局部血液循環(huán)突然出現(xiàn)障礙而導(dǎo)致相應(yīng)部位供血、供氧不足或缺乏，可誘發(fā)不同程度的神經(jīng)功能缺損癥狀，且該病病情危重，通常呈進(jìn)行性加重，具極高的致殘、致死率，甚至危及生命[1]。ACI發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，研究認(rèn)為主要是血管粥樣硬化和血栓形成所致，與脂質(zhì)代謝、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激等均密切相關(guān)。丁苯酞是我國(guó)自主研發(fā)的一類(lèi)新藥，其有效成分為消旋體1，3正丁基苯酚，可通過(guò)阻斷腦損傷進(jìn)程中的多個(gè)病理環(huán)節(jié)來(lái)改善腦局部血流量，以達(dá)到改善能量代謝、減少腦超氧陰離子自由基生成、抑制炎性因子表達(dá)等功效，具有較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用[2]。近年來(lái)，諸多文獻(xiàn)證實(shí)亞低溫療法對(duì)外傷性及缺血性腦損傷具顯著保護(hù)作用[3-4]，其不僅能抑制再灌流時(shí)氧自由基的生成，亦可防止腦細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，從而避免腦細(xì)胞進(jìn)一步受損。但目前臨床中局部亞低溫聯(lián)合丁苯酞治療ACI的研究鮮見(jiàn)報(bào)道，為此筆者觀(guān)察二者聯(lián)用對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、斑塊穩(wěn)定性的影響，以期為ACI的臨床治療奠定實(shí)踐基礎(chǔ)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年2月—2018年12月沈陽(yáng)市紅十字會(huì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療ACI患者104例的臨床資料，隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，各52例。對(duì)照組男28例，女24例；年齡39～75 (57.40±13.68)歲；發(fā)病至入組時(shí)間0.7～4.8 (3.21±0.78)h；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分9～21 (15.83±5.91)分；合并癥：高血壓32例，糖尿病20例。觀(guān)察組男30例，女22例；年齡38～75 (54.43±12.70)歲；發(fā)病至入組時(shí)間0.8～4.9 (3.17±0.82)h； NIHSS評(píng)分10～22 (15.92±5.87)分；合并癥：高血壓30例，糖尿病22例。2組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有參與患者均符合“中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南(2014版)”[5]中關(guān)于A(yíng)CI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且并經(jīng)頭顱CT或MR定位病灶確診。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：①發(fā)病至入組時(shí)間<5 h；②近6個(gè)月內(nèi)無(wú)大手術(shù)或腦血管意外史者；③TOAST分型為小動(dòng)脈閉塞性卒中或大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中；④入組前3個(gè)月未接受過(guò)抗凝、溶栓等藥物治療者。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦部腫瘤、腦血管畸形等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②具有原發(fā)性免疫缺陷疾病者，或休克、惡性心律失常者；③合并血液系統(tǒng)疾病或心、肝、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；④伴有凝血功能障礙或有出血傾向者；⑤治療期間接受其他方案治療者。

1.3 治療方法 入組后2組均予控制血壓、營(yíng)養(yǎng)支持、改善循環(huán)等常規(guī)治療，同時(shí)予拜阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))口服，起始劑量 300 mg/d，隨后口服100 mg/d；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))，20 mg/d，1次/d。在此基礎(chǔ)上，觀(guān)察組予局部亞低溫聯(lián)合丁苯酞治療，具體如下：(1)采用HGT-200亞低溫治療儀(珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司生產(chǎn))，頭部予以降溫帽包裹，水溫控制在6～12 ℃，使腦部溫度維持在33～34 ℃。治療過(guò)程中密切檢測(cè)生命體征及電解質(zhì)情況，待顱內(nèi)壓降至正常并維持24 h后開(kāi)始復(fù)溫，每4～6 h復(fù)溫1℃。(2)丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)) 25 ml加入0.9%NaCl注射液250 ml中靜脈滴注，2次/d。2組治療時(shí)間均為14 d。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)與方法

1.4.1 臨床療效評(píng)估： 根據(jù)治療后NIHSS評(píng)分的改善率進(jìn)行療效評(píng)估，改善率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。以評(píng)分減少≥90%為治愈；評(píng)分減少45%～89%為顯效；評(píng)分減少19%～44%為有效；評(píng)分減少18%或增加19%以?xún)?nèi)為無(wú)效。以(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%計(jì)算臨床總有效率。

1.4.2 ADL及NIHSS評(píng)分： 采用日常生活活動(dòng)(ADL)評(píng)分測(cè)評(píng)生活質(zhì)量，主要包括基本或軀體的日常生活活動(dòng)能力和工具性日常生活活動(dòng)能力，分值范圍在0～100分，得分越高表明生活質(zhì)量越高；采用NIHSS評(píng)分測(cè)評(píng)患者的神經(jīng)缺損情況，分值范圍在0～42分，分值越高則說(shuō)明神經(jīng)受損越嚴(yán)重。

1.4.3 IMT及斑塊面積檢測(cè)： 應(yīng)用頸動(dòng)脈彩色超聲儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn))檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)及頸動(dòng)脈斑塊面積。

1.4.4 血清細(xì)胞因子檢測(cè)： 分別于治療前后晨起抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，低速離心后留取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法進(jìn)行測(cè)定。(1)斑塊穩(wěn)定性指標(biāo)，血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(Lox-1)、組織蛋白酶K(Cat K)；(2)凋亡相關(guān)分子，細(xì)胞淋巴瘤-2蛋白(Bcl-2)、可溶性凋亡相關(guān)因子(sFas)、可溶性凋亡相關(guān)因子配體(sFasL)等含量。

1.4.5 記錄不良反應(yīng)： 治療期間，記錄患者因藥物、亞低溫療法所引起的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療14 d后，觀(guān)察組總有效率為92.31%，高于對(duì)照組的76.92%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 2組NHISS、ADL評(píng)分比較 治療前2組NHISS、ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d后2組ADL評(píng)分均上升、NHISS評(píng)分均降低，且觀(guān)察組較對(duì)照組變化幅度更明顯(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者NHISS、ADL評(píng)分比較分)

2.3 2組IMT、頸動(dòng)脈斑塊面積比較 治療前2組IMT、頸動(dòng)脈斑塊面積比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后14 d后2組IMT、頸動(dòng)脈斑塊面積均降低，且觀(guān)察組較對(duì)照組降低更明顯(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者IMT、頸動(dòng)脈斑塊面積比較

2.4 2組斑塊穩(wěn)定性指標(biāo)比較 治療前2組MMP-2、Lox-1、Cat K比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d后2組MMP-2、Lox-1、Cat K均呈下降趨勢(shì)，且觀(guān)察組較對(duì)照組降低更明顯 (P<0.01)，見(jiàn)表4。

2.5 2組凋亡相關(guān)分子比較 治療前2組Bcl-2、sFas、sFasL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)；治療14 d后2組sFas、sFasL均降低、Bcl-2均增高，且觀(guān)察組變化幅度較對(duì)照組更明顯 (P<0.01)，見(jiàn)表5。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

表4 2組患者斑塊穩(wěn)定性指標(biāo)比較

表5 2組患者凋亡相關(guān)分子比較

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間2組均無(wú)病死與脫失病例，且未見(jiàn)過(guò)敏、肝腎功能損害等明顯不良反應(yīng)。其中觀(guān)察組出現(xiàn)輕微寒顫4例(7.69%)，予以對(duì)癥處理后癥狀消失。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

ACI是由于供應(yīng)腦部血液的動(dòng)脈粥樣硬化、血栓或栓子堵塞，使得其血流突然大幅減少或被阻斷，導(dǎo)致相應(yīng)支配區(qū)域的腦組織軟化及壞死，臨床多表現(xiàn)為急性頭痛、眩暈，并出現(xiàn)吞咽困難、言語(yǔ)不清等情況，嚴(yán)重者在短時(shí)間內(nèi)即陷入昏迷。由此可見(jiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化是發(fā)生急性腦血管病的主要誘因，故而逆轉(zhuǎn)硬化斑塊、改善血管通暢是治療ACI的關(guān)鍵[6-7]?；诖?，本研究通過(guò)亞低溫聯(lián)合丁苯酞治療ACI，結(jié)果顯示，患者腦損傷程度有所減輕，神經(jīng)功能及生活質(zhì)量改善，且動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性增強(qiáng)，療效肯定，這與胡曉等[8]研究結(jié)果相似。分析原因[9-10]：丁苯酞能夠通過(guò)維護(hù)內(nèi)皮平衡、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善血管壁周?chē)仔誀顟B(tài)等多種機(jī)制保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)膜，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。亞低溫?fù)碛幸种企w內(nèi)炎性反應(yīng)、阻滯氧自由基釋放、保護(hù)血腦屏障、改善腦組織內(nèi)環(huán)境等諸多功效，可在一定程度上抑制血栓形成及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂。兩者作用機(jī)制是多靶點(diǎn)的，且可能發(fā)揮協(xié)同、增敏作用，增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)及穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的效果，進(jìn)而達(dá)到治療目的[11]。

Cat K是另一類(lèi)蛋白酶分子，主要存在于纖維帽的平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中，其不僅可降解斑塊纖維帽中的多種成分并降低斑塊穩(wěn)定性，亦能夠造成頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚、粥樣斑塊形成，形成惡性循環(huán)[12]。MMP-2是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的重要成員，該物質(zhì)以酶原的形式從胞內(nèi)分泌到胞外，經(jīng)一系列蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)而激活，可特異性地降解斑塊中纖維骨架膠原，故其濃度與動(dòng)脈內(nèi)徑的狹窄程度呈正相關(guān)[13]。Lox-1為近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的血小板激活劑，可與粥樣斑塊局部泡沫細(xì)胞內(nèi)富含的Ox-LDL相結(jié)合，加速斑塊形成并增加其不穩(wěn)定性，致使腦血管事件發(fā)生，加重病情[14]。本研究比較2組血清中斑塊穩(wěn)定性指標(biāo)含量的差異，發(fā)現(xiàn)局部亞低溫聯(lián)合丁苯酞治療可有效增強(qiáng)粥樣斑塊穩(wěn)定性，這是其阻止患者病情進(jìn)展的直觀(guān)證據(jù)。神經(jīng)細(xì)胞凋亡時(shí)胞內(nèi)大量分泌凋亡分子，并透過(guò)包膜進(jìn)入循環(huán)血，故量化其表達(dá)量可以直觀(guān)評(píng)估腦損傷嚴(yán)重程度、預(yù)估臨床結(jié)局[15-16]。Bcl-2、sFas、sFasL均為最典型的凋亡分子，其中Fas系統(tǒng)是細(xì)胞凋亡調(diào)控信號(hào)途徑的重要組成成分，F(xiàn)as/FasL途徑的激活可直接加速腦組織缺血、神經(jīng)細(xì)胞凋亡，有利于疾病轉(zhuǎn)歸[17]。作為一種抗凋亡分子，Bcl-2的表達(dá)量與靶細(xì)胞存活及其對(duì)細(xì)胞毒素的抵抗性密切相關(guān)[18]。本結(jié)果表明局部亞低溫聯(lián)合丁苯酞治療可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的抗毒素能力，考慮原因可能為丁苯酞可通過(guò)抑制谷氨酸的釋放并提高抗氧化酶的活性，來(lái)抑制細(xì)胞凋亡，同時(shí)亞低溫亦能夠促進(jìn)神經(jīng)元泛素合成及恢復(fù)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)，以改善細(xì)胞能量代謝，從而抑制神經(jīng)元凋亡與壞死，兩者可通過(guò)不同作用機(jī)制增強(qiáng)其抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡能力。此外，本研究亦對(duì)104例ACI患者進(jìn)行了治療安全性分析，發(fā)現(xiàn)2組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且在不排除阿托伐他汀鈣、拜阿司匹林產(chǎn)生不良反應(yīng)的情況下，觀(guān)察組僅出現(xiàn)4例輕微寒顫，且經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失，這一結(jié)果也與徐敉等[19]的研究結(jié)果相一致。

綜上所述，局部亞低溫聯(lián)合丁苯酞治療ACI療效確切，可有效穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并在一定程度上抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，有利于患者神經(jīng)功能恢復(fù)及預(yù)后質(zhì)量的優(yōu)化。但由于本研究?jī)H進(jìn)行了短期觀(guān)察，對(duì)結(jié)果可信度造成一定影響，此為不足之處，有待長(zhǎng)期、大樣本研究加以證實(shí)。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

鄒薔薇：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)；王慧婕：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;何欣：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改;陳敏：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析