劉建軍，郝寧波，周環(huán)，田甜，李長政，王瑞玲

患者，男，34歲，主因“間斷腹瀉伴肝功能異常32年，間斷腹痛3年”入院?；颊?歲時無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，于當(dāng)?shù)夭楸愠Ｒ?guī)未見異常，血轉(zhuǎn)氨酶升高、白蛋白減低，給予止瀉、保肝、輸白蛋白等治療，病情相對平穩(wěn)。3年前再次出現(xiàn)腹瀉，并持續(xù)性劇烈腹痛，腹部CT示肝脾大、門靜脈左支及腸系膜上靜脈栓子形成、腸壁輕度水腫,抗凝及對癥治療好轉(zhuǎn)。1年前行肝穿刺活檢，考慮先天性肝纖維化。入院前再次劇烈腹痛，復(fù)查腹部增強(qiáng)CT示脾靜脈血栓，門靜脈右支血栓、左支陳舊性血栓，腸系膜下靜脈近心端血栓。胃鏡提示食管靜脈曲張(重度)，紅色征陽性，胃底靜脈曲張(中度)。為進(jìn)一步診治入我院。入院查體，脾肋下2 cm，質(zhì)韌，無觸痛，余未見明顯異常。實驗室檢查：WBC 3.47×109/L，Hb 121 g/L，PLT 87×109/L，尿、便常規(guī)未見異常，便潛血陰性，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶48.5 U/L，總膽紅素22.8 μmol/L，總蛋白、白蛋白正常，凝血酶原時間14 s，凝血酶原活動度71%，INR 1.24，D-二聚體1.6 g/L，肝纖維化四項均正常，病毒性肝炎系列均陰性，AFP、CEA、CA199正常，血氨正常。入院后給予抑酸、保肝、抗凝等治療，并于內(nèi)鏡下食管胃底曲張靜脈組織膠及硬化劑注射治療?？紤]不除外先天性肝臟代謝性疾病，行基因?qū)W檢查，結(jié)果示：在先天性糖基化障礙Ⅰb型相關(guān)基因MPI存在一處純合突變,c.1043T>C(胸腺嘧啶>胞嘧啶)，導(dǎo)致氨基酸改變p.1348T(異亮氨酸>蘇氨酸)，家系驗證結(jié)果顯示分別來自于其父母，見圖1。診斷為先天性糖基化障礙Ⅰb型。隨訪出院3個月后患者因突發(fā)嘔血于當(dāng)?shù)厮劳觥?/p>

討 論先天性糖基化障礙(congenital disorders of glycosylation,CDG)，是由糖鏈合成和結(jié)合到蛋白質(zhì)或脂質(zhì)過程的缺陷而導(dǎo)致的一組常染色體隱性遺傳病[1]。根據(jù)缺陷發(fā)生的環(huán)節(jié)不同分為2型。糖蛋白糖基化過程中參與的酶種類繁多，因此CDG可累及多個系統(tǒng)，如神經(jīng)、消化、免疫、造血、骨骼、生殖等，從而引起多種多樣的臨床表現(xiàn)。

CDG Ib型系因磷酸甘露糖異構(gòu)酶(phosphomannose isomeraes, MPI)相關(guān)基因突變，導(dǎo)致MPI缺乏，體內(nèi)果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)化為甘露糖-6-磷酸障礙，使N-糖基化-甘露糖相關(guān)蛋白質(zhì)合成缺乏及功能障礙。其基因突變位點有18個，因突變位點不同，臨床癥狀及輕重程度不同[2]。

患者chr15：75189992存在c.1043T>C純合突變

患者父親chr15:75189992存在c.1043T>C雜合突變

患者母親chr15:75189992存在c.1043T>C雜合突變

本型主要累及肝—胃腸系統(tǒng)，也稱肝纖維化—蛋白丟失性腸病?；颊邒胗變浩鸩?，表現(xiàn)為反復(fù)嘔吐、腹瀉、肝臟腫大、肝纖維化；凝血異常，表現(xiàn)為靜脈血栓或出血；可伴有高胰島素血癥、低血糖；胃腸道潰瘍；反復(fù)感染性疾病，如咽部、耳部、肺部、腸道等部位感染。實驗室檢查血轉(zhuǎn)氨酶增高，白蛋白減低，凝血因子Ⅸ、Ⅺ、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)減低，凝血酶原時間延長，凝血酶原活動度正?；驕p低，不伴有感染時血常規(guī)正常。不同于其他類型CDG，本型多不伴有畸形及智力運動發(fā)育障礙[3-4]。

診斷檢測方法有：(1)血清轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,Tf)等電位聚焦(isoelectric focousing,IEF)分析(TIEF)；(2)白細(xì)胞或成纖維細(xì)胞MPI活性檢測；(3)基因檢測。TIEF僅提示存在糖基化異常，不能區(qū)分CDG的類型，外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞MPI酶學(xué)檢測可明確MPI活性，MPI基因突變檢測為最終診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)，需除外肝豆?fàn)詈俗冃?、門脈海綿樣變等先天性肝臟疾病，最終基因檢測明確診斷。

文獻(xiàn)報道，未經(jīng)治療患兒均死亡，口服甘露糖可獲得較好療效[6]。因己糖激酶可以將甘露糖合成為甘露糖-6-磷酸，及早口服甘露糖替代治療，可有效延緩病情。推薦劑量0.2 g/kg,每日4次。

本例患者發(fā)病特點及診治體會：(1)幼兒發(fā)病，腹瀉同時肝功能異常；(2)門靜脈、腸系膜靜脈、脾靜脈多發(fā)血栓，無肝硬化依據(jù)，其高凝狀態(tài)為先天性凝血功能異常；(3)白蛋白減低，但無肝臟合成障礙及腎臟丟失，因此考慮腸道丟失；(4)基因檢測顯示MPI基因外顯子區(qū)域存在一處純合突變，家系驗證結(jié)果顯示分別來自于其父母，符合常染色體隱性遺傳規(guī)律；(5)患者病程較長，5～31歲期間病情相對穩(wěn)定，其機(jī)制不明，是否與人種或基因突變位點有關(guān)，有待更多病例進(jìn)一步總結(jié)及機(jī)制研究。

臨床如發(fā)現(xiàn)兒童或青少年出現(xiàn)不明原因反復(fù)腹瀉、肝功能異常、肝腫大、肝纖維化、靜脈血栓、凝血功能異常、高胰島素血癥、低血糖等表現(xiàn)時，應(yīng)考慮CDG Ⅰb型可能，及時行基因檢測以明確診斷，及早給予有效治療。