林貴第

(福建省泉州市婦幼保健院 兒童醫(yī)院 NICU，福建 泉州 362000)

肝內膽汁淤積是由各種原因引起肝膽道梗阻和肝細胞損害，進而導致膽汁淤積排泄不暢、引發(fā)肝臟代謝異常的疾病，該病是新生兒的常見癥狀，發(fā)病率較高。如不及時早期治療，可能引起患兒肝硬化、肝纖維化、肝衰竭甚至死亡[1]。目前臨床上能用于治療膽汁淤積的藥物有限，熊去氧膽酸是一種利膽保肝親水性藥物，還具有抗纖維化特性，常用于治療成人膽汁淤積患者[2-3]，但用于治療肝內膽汁淤積新生兒的相關報道較少。本研究使用熊去氧膽酸治療70例肝內膽汁淤積患兒，觀察其臨床療效和肝功能指標變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取2015年7月-2018年7月期間于新生兒科收治的肝內膽汁淤積性患兒70例為研究對象。納入標準：(1)患兒出現(xiàn)黃疸后持續(xù)不退且發(fā)病時間在1月齡內并伴有大便顏色改變；(2)患兒符合《實用兒科學》[4]中膽汁淤積性肝病的相關診斷標準；(3)患兒總膽紅素水平大于85.5 μmol·L-1；(4)患兒家屬自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)患兒心、肺、腎等重要器官有嚴重循環(huán)障礙；(2)患兒家屬不配合治療，拒絕參加此次研究。按隨機數(shù)表法將患兒分為觀察組及對照組各35例。對照組男患兒18例，女患兒17例；日齡7～25 d，平均(10.36±0.65) d；體重2.8～4.2 kg，平均(3.45±0.52) kg；觀察組男患兒15例，女患兒20例；日齡7～28 d，平均(10.21±0.71) d；體重2.7～4.1 kg，平均(3.36±0.64) kg。兩組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2方法所有患兒入院后停止靜脈營養(yǎng)以腸胃內營養(yǎng)方式為患兒補充營養(yǎng)，進行病因治療，實時監(jiān)測患兒生命體征。對照組患兒予以保肝治療，靜脈滴注給予注射用還原型谷胱甘肽(杭州澳亞生物技術有限公司，國藥準字：H20031265)150 mg·d-1和腺苷蛋氨酸(思美泰，國藥準字：H20150629)120 mg·d-1，1次/d，連續(xù)治療2周。觀察組在對照組基礎上服用熊去氧膽酸(優(yōu)思弗，進口藥品注冊證號：H20150365)，20 mg·(kg·d)-1，連續(xù)服用2周。

1.3觀察指標分別取兩組患兒空腹靜脈血2 mL，4 000 r·min-1離心10 min 后取血清備用，采用化學發(fā)光法(Beckman Coulter DXI800生化分析儀)檢測血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(Direct Bilirubin，DBIL)、γ-谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)、谷丙轉氨酶(Cerealthirdtransaminase，ALT)水平。

臨床療效評估：治愈，患兒TBIL、DBIL、ALT、GGT指標均恢復正常，黃疸完全消退；顯效，黃疸基本消失，患兒肝臟酶學和膽紅素指標下降幅度≥50%；有效，黃疸部分消退，患兒肝臟酶學和膽紅素指標下降幅度<50%；無效，患兒生化指標和臨床癥狀無改善或更加嚴重?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

觀察兩組患兒用藥期間腹瀉、發(fā)熱、過敏等不良反應發(fā)生率。

2 結 果

2.1肝臟生化指標比較治療前，兩組患兒TBIL、DBIL、ALT、GGT各指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒各個指標均有不同程度的下降，其中觀察組指標下降幅度顯著大于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2臨床療效比較治療后觀察組總有效率為94.29%，顯著高于對照組77.14%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患兒治療前后肝臟生化指標比較

表2 兩組患兒治療效果比較

2.3不良反應比較兩組患兒均完成研究，無中途突出者。治療期間觀察組出現(xiàn)腹瀉2例，皮膚過敏2例，發(fā)熱1例，共5例(14.29%)患兒發(fā)生藥物不良反應；對照組出現(xiàn)腹瀉1例，發(fā)熱2例，皮膚過敏1例，共4例(11.43%)患兒發(fā)生藥物不良反應。予相應對癥治療后，患兒不良反應均好轉，且兩組患兒不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.128，P=0.721)。

3 討 論

肝內膽汁淤積是由感染、自身免疫缺陷、代謝異常或家族遺傳性疾病等多種病因引起的膽管阻塞或肝功能缺陷疾病[1]。膽汁淤積導致膽汁毒性成分及疏水性膽汁酸蓄積于肝臟，損害肝細胞，臨床主要表現(xiàn)為肝臟腫大、黃疸、胃腸道不適等現(xiàn)象，若不及時治療，病情發(fā)展可致肝臟代謝功能嚴重受損，影響患兒生存質量[5]。所以，對于肝內膽汁淤積患兒盡早選擇有效的藥物進行早期治療極為重要。目前治療肝內膽汁淤積主要以降低膽酸中疏水性膽汁成分為主，以減少對肝細胞的毒性損傷為目的。熊去氧膽酸可改變膽汁酸構成比例，可促進分泌親水性膽酸及內源性膽酸，降低毒性膽酸和疏水性膽酸比例，從而減少對肝臟的損傷。此外，熊去氧膽酸還可提高肝細胞中線粒體的透過性，促進膽酸排泄，避免膽酸潴留堵塞。同時，熊去氧膽酸能抑制毒性T淋巴細胞的表達，減少對肝膽細胞膜的破壞[2-3]?，F(xiàn)今熊去氧膽酸已被廣泛應用于臨床，在治療原發(fā)性膽管炎、酒精性脂肪、肝病毒性肝炎等引起的膽汁淤積中有著較好的應用效果。但目前關于熊去氧膽酸對膽汁淤積新生兒的治療效果如何較少見報道。

本研究顯示治療后觀察組TBIL、DBIL、ALT、GGT各指標顯著低于對照組，且觀察組臨床有效率顯著高于對照組，提示熊去氧膽酸具有利膽作用，能顯著促進肝內膽汁淤積性患兒病情恢復，改善肝功能水平，這與秦臻等[6]報道的熊去氧膽酸能降低膽汁淤積性肝炎患兒的膽紅素和肝臟酶學指標這一結論一致。但也有部分研究指出熊去氧膽酸對膽酸淤積患兒的肝酶指標ALT、GGT無明顯改善效果[7]，與本研究結果存在一定差異，考慮可能與樣本量、治療時間、藥物劑量等因素有關。還有研究認為當熊去氧膽酸的劑量>20 mg·kg-1時，治療過程中會出現(xiàn)親水性膽酸比例上升緩慢現(xiàn)象，且長期服用該藥對患兒有較大的毒副作用[8]。但本研究結果顯示兩組患兒不良反應發(fā)生率無顯著性差異，且無嚴重不良反應發(fā)生，提示熊去氧膽酸治療膽汁淤積新生兒的安全性較高，考慮原因可能是本研究治療時間較短，長時間熊去氧膽酸的治療效果與安全性如何，還需進一步研究證實。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸有較好的利膽作用，在常規(guī)治療基礎上，加用熊去氧膽酸治療肝內膽汁淤積新生兒，可顯著提高臨床療效，改善肝功能指標，且患兒無嚴重不良反應，值得臨床應用推廣。