李 超，楊子賢，張 田，李 婷，薛 薇，譚 玲（.北京醫(yī)院藥學(xué)部/國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心/藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 00730；.北京醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心/國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 00730）

精神分裂癥（schizophrenia）是一種以基本個(gè)性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的嚴(yán)重的精神障礙疾病，在世界人口中的患病率大約為1%[1]。精神分裂癥的病程較慢，重復(fù)發(fā)作的概率較高，而且影響發(fā)病的致病因子仍不明確，一部分患者甚至有自殺、自傷和自虐傾向，對(duì)社會(huì)和患者家庭造成沉重的負(fù)擔(dān)[2-4]。目前臨床常用的治療措施主要以抗精神病藥物為主。喹硫平（quetiapine）是一種新型非典型多受體作用抗精神病藥，喹硫平普通片每天需服藥2次，而新型喹硫平緩釋片只需每天服藥1次，在不降低療效的前提下提高了患者的依從性[5]。國(guó)內(nèi)外已陸續(xù)開(kāi)展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，喹硫平緩釋片表現(xiàn)出良好的療效以及可靠的安全性和耐受性，但是缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和評(píng)估。本研究對(duì)喹硫平緩釋片的臨床有效性、安全性進(jìn)行Meta分析，以更好的指導(dǎo)臨床實(shí)踐和提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究對(duì)象：成年精神分裂癥或雙向情感障礙患者；2）干預(yù)措施：喹硫平緩釋片單藥治療，劑量和療效不限；3）對(duì)照措施：安慰劑、其他陽(yáng)性對(duì)照藥、喹硫平普通片，劑量和療效不限；4）結(jié)局指標(biāo)：不限定；5）研究類型：公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（random controlled trial，RCT）研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）普通綜述；2）無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)；3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；4）內(nèi)容與本研究無(wú)關(guān)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Medline、PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬(wàn)方（Wanfang）等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索關(guān)鍵詞為“喹硫平緩釋片”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”、“extended release quetiapine fumarate”、“quetiapine XR”、“random controlled trial”、“RCT”，檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2019年9月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位評(píng)價(jià)員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，根據(jù)事先設(shè)計(jì)好的資料提取表提取數(shù)據(jù)，采用Jadad評(píng)分量表對(duì)納入研究方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)，如遇分歧通過(guò)討論或咨詢第三位評(píng)價(jià)者予以解決。

Jadad評(píng)分量表：①是否采用隨機(jī)分組序列，產(chǎn)生方法是否正確；②是否應(yīng)用隨機(jī)化隱藏，方法是否正確；③是否采用雙盲法；④是否對(duì)退出及失訪的病例數(shù)和退出理由進(jìn)行了詳細(xì)的描述。1 ～ 3分視為低質(zhì)量，4 ～ 7分視為高質(zhì)量。

1.4 證據(jù)分析

對(duì)于納入的RCT研究，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進(jìn)行分析。利用Meta分析森林圖顯示結(jié)果，用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）作為合并統(tǒng)計(jì)量，計(jì)算其95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI），對(duì)各研究指標(biāo)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若同質(zhì)性良好（P ＞ 0.10，I2≤ 50%），采用固定效應(yīng)模型，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若異質(zhì)性明顯，只做描述性分析。連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI作為合并效應(yīng)量，二分類變量采用OR及其95%CI作為合并效應(yīng)量，以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共檢出257篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)逐步篩選，最終納入RCT 12篇（含11項(xiàng)試驗(yàn)），文獻(xiàn)篩選流程詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 The flow chart of the literature screening

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)估

納入的12篇臨床研究中，3篇對(duì)比了喹硫平緩釋片和利培酮，4篇對(duì)比了喹硫平緩釋片和魯拉西酮，3篇對(duì)比了喹硫平緩釋片和喹硫平普通片，2篇對(duì)比了喹硫平緩釋片和安慰劑，詳見(jiàn)表1。在方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)方面，納入的文獻(xiàn)Jadad評(píng)分在2 ～ 4分，詳見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析

2.3.1 有效性 1）陽(yáng)性與陰性癥狀量表 （positive and negative syndrome scale，PANSS）總分?jǐn)?shù)：PANSS總分?jǐn)?shù)是評(píng)價(jià)精神分裂癥有效性的重要指標(biāo)，本研究共列入5項(xiàng)RCT研究，參與患者達(dá)1474例。分別對(duì)各亞組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2均大于50%，表明各亞組研究之間具有異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，詳見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示，合并后MD為-7.11，95%CI[-12.7，-1.53]，P = 0.01，喹硫平緩釋片組和對(duì)照組在改善PANSS評(píng)分方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在亞組分析中，喹硫平緩釋片與安慰劑、利培酮相比，具有顯著性差異，P值分別為＜ 0.000 1、0.007。上述結(jié)果表明喹硫平緩釋片在PANSS評(píng)分方面與安慰劑相比是有效的，與利培酮相比具有顯著優(yōu)勢(shì)。2）臨床療效總評(píng)量表-嚴(yán)重度（clinical global impression scale，CGI-S）分?jǐn)?shù)：共4篇文獻(xiàn)納入此分析，參與患者達(dá)1329例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見(jiàn)圖3。 結(jié)果顯示，合并后MD為-0.42，95%CI[-0.85，0.02]，P = 0.06。在亞組分析中，喹硫平緩釋片與利培酮相比，MD = -0.63，95%CI[-1.01, -0.26]，P = 0.000 8，說(shuō)明喹硫平緩釋片在改善患者CGI-S評(píng)分方面，較利培酮相比具有顯著優(yōu)勢(shì)。

表 1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of the studies included in the meta-analysis

表 2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)表Tab 2 Quality evaluation tablet of the included studies

圖2 喹硫平緩釋片與其他藥物相比的PANSS評(píng)分Fig 2 PANSS scores of quetiapine XR compared with other drugs

2.3.2 安全性 共納入12篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示喹硫平緩釋片與利培酮相比，可顯著減少失眠癥狀，OR =0.53，95%CI[0.34，0.85]，P = 0.008；同時(shí)，喹硫平緩釋片較利培酮相比，可顯著降低高泌乳素血癥的發(fā)生率，OR = 0.09， 95%CI[0.02，0.39]，P = 0.001。但在嗜睡、鎮(zhèn)靜方面，喹硫平緩釋片作用弱于利培酮，其OR、95%CI分別為1.74[1.18，2.56]和1.97[1.06，3.67]，P值分別為0.005，0.030。與魯拉西酮相比，喹硫平緩釋片可顯著降低患者焦慮的發(fā)生，其OR =0.33，95%CI[0.11，0.99]，P = 0.050。與安慰劑組相比，喹硫平緩釋片能夠明顯增加患者體重，在其他不良反應(yīng)方面，喹硫平緩釋片與其他對(duì)照組相比，差異并不明顯。詳見(jiàn)表3。

圖3 喹硫平緩釋片與其他藥物相比的CGI-S評(píng)分Fig 3 CGI-S scores of quetiapine XR compared with other drugs

3 討論

本研究運(yùn)用循證方法，評(píng)價(jià)喹硫平緩釋片治療精神分裂癥的有效性和安全性。利用Meta分析的手段，對(duì)納入的12篇RCT研究進(jìn)行了分析。有效性方面，通過(guò)對(duì)PANSS總分和CGI-S兩個(gè)評(píng)分進(jìn)行分析，結(jié)果表明喹硫平緩釋片與安慰劑組相比，具有顯著的優(yōu)勢(shì)，說(shuō)明喹硫平緩釋片治療精神分裂癥療效顯著。喹硫平緩釋片較利培酮相比，可顯著降低這兩類評(píng)分，提示其在這兩個(gè)指標(biāo)上較利培酮效果更好；但是喹硫平緩釋片與魯拉西酮相比，評(píng)分幾乎一致，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

喹硫平常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭暈、嗜睡、直立性低血壓、心悸、口干、食欲不振和便秘；亦可引起體重增加、腹痛，無(wú)癥狀性ALP增高，血總膽固醇和甘油三酯增高；錐體外系不良反應(yīng)少見(jiàn)；偶可引起興奮與失眠[18]。本研究中我們共納入了頭痛、失眠、嗜睡、惡心、體重增加、鎮(zhèn)靜、焦慮等11項(xiàng)不良反應(yīng)，喹硫平緩釋片分別與魯拉西酮、利培酮、喹硫平普通片及安慰劑比較，僅涉及6個(gè)比較具有顯著性差異，分析原因可能是目前關(guān)于喹硫平緩釋片的臨床研究太少，導(dǎo)致納入文獻(xiàn)數(shù)量較少（每項(xiàng)分析僅1 - 5篇），從而導(dǎo)致分析不全面，進(jìn)而影響統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。從表3中也可以看出，在眾多比較分析中，OR ＜ 1的有10項(xiàng)，提示喹硫平緩釋片在這些比較中具有一定的優(yōu)勢(shì)，但是由于文獻(xiàn)數(shù)量或者其他方面的原因，并不具有顯著性差異。

表 3 喹硫平緩釋片與其他藥物相比不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 3 Adverse effects of quetiapine XR compared with other drugs

本研究納入的 12 篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，且試驗(yàn)組和對(duì)照組患者在病種、性別、年齡及病情程度等方面分布均衡，具有可比性。文獻(xiàn)質(zhì)量總體評(píng)價(jià)較高，其中7篇評(píng)分在3分以上。但是也存在一些局限性：喹硫平緩釋片與其他藥物相比的研究相對(duì)較少，對(duì)結(jié)果的解釋可能會(huì)存在一定的影響；目前的研究主要集中在國(guó)外，涵蓋北美、澳洲、歐洲等地區(qū)，亞洲地區(qū)沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，這可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的發(fā)表偏倚。因此，尚需更多高質(zhì)量的文獻(xiàn)來(lái)支持和驗(yàn)證本文的觀點(diǎn)。