吳維霞，邢明泉，周志剛，潘元威，高劍波

1亳州市人民醫(yī)院影像中心，安徽 亳州236800

2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，鄭州 450000

肺癌是目前發(fā)病率及病死率較高的惡性腫瘤[1]，近年來，胸部低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）廣泛應(yīng)用于肺癌的篩查，使肺癌早期檢出率明顯提高[2-3]，其中包括以磨玻璃結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)的肺癌。研究顯示，發(fā)生表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的肺癌患者中，采用針對突變基因的靶向藥物（埃羅替尼、吉非替尼等）治療，可明顯緩解臨床癥狀、延長生存期[4]，但部分患者不能耐受手術(shù)或穿刺活檢，無法取得病理組織，無法檢測EGFR是否突變。因此，尋找一種無創(chuàng)、方便、可行的方法來預(yù)測EGFR突變情況至關(guān)重要。18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）/CT已廣泛應(yīng)用于肺部惡性腫瘤的診斷及臨床分期的評估，對肺癌的診斷、臨床分期及患者的預(yù)后預(yù)測具有重要意義[5-7]，但其是否可以預(yù)測肺癌患者EGFR突變狀態(tài)的研究較少。不同局灶性磨玻璃結(jié)節(jié)（focal ground-glass nodule，fGGN）的顯像征象可能與肺癌的診斷、治療和預(yù)后密切相關(guān)，但目前國內(nèi)外關(guān)于fGGN的18FFDG PET/CT顯像征象對肺癌良惡性診斷價(jià)值的研究較少。本研究從表現(xiàn)為fGGN的肺腺癌患者的18F-FDG PET/CT顯像征象出發(fā)，探討其與EGFR突變的關(guān)系及預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月至2017年6月亳州市人民醫(yī)院和鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的以fGGN為主要影像學(xué)表現(xiàn)的肺腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次診斷為肺占位性病變；均接受18F-FDG PET/CT檢查；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：18F-FDG PET/CT檢查前接受過抗腫瘤治療；合并其他部位惡性腫瘤。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入42例以fGGN為主要影像學(xué)表現(xiàn)的肺腺癌患者，其中男13例，年齡為41～69歲，其中6例有抽煙史；女29例，年齡為26～78歲，均無吸煙史；fGGN直徑為0.6～2.4 cm；手術(shù)病理活檢16例，CT引導(dǎo)下穿刺活檢26例。取42例肺腺癌患者的組織標(biāo)本檢測EGFR突變情況。

1.2 18F-FDG PET/CT掃描方法

所有患者檢查前24 h禁用藥物和刺激性食物，禁食6 h，空腹血糖＜6.1 mmol/L，靜脈注射0.12 mCi/kg的18F-FDG，排空膀胱后飲水800 ml，在安靜、避光的環(huán)境下休息1 h后行全身或局部PET/CT圖像采集。圖像采集數(shù)據(jù)及時(shí)傳至后處理工作站后，采用TrueD軟件處理，在掃描范圍內(nèi)勾畫感興趣區(qū)，記錄fGGN原發(fā)灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）。觀察并記錄病灶的形態(tài)、分葉征、空泡征、毛刺征、瘤體內(nèi)部實(shí)性成分、支氣管充氣征、血管集束征、胸膜凹陷征等。

1.3 檢測EGFR 突變情況

取所有患者的手術(shù)或穿刺活檢組織標(biāo)本，切成5～10片厚約5 μm的小片，分別放入2 ml離心管中室溫保存?zhèn)溆茫? h內(nèi)提取DNA，采用擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)聚合酶鏈技術(shù)（amplification refractory mutation system-polymerase chain reaction，ARMS-PCR）對EGFR的第19號及第21號外顯子進(jìn)行檢測。每次進(jìn)行PCR反應(yīng)，將樣品與試劑盒中的陽性樣進(jìn)行對照，并記錄各個(gè)離心管的Ct值[羧基熒光素（carboxy-fluorescein，F(xiàn)AM）信號]、外控Ct值和△Ct值?！鰿t值=突變Ct值-外控Ct值，突變Ct值是指樣品所對應(yīng)突變信號（FAM信號）的Ct值，外控Ct值則是指樣品外控信號（FAM信號）所對應(yīng)的Ct值，當(dāng)一個(gè)樣品同時(shí)含有2個(gè)或多個(gè)突變類型，則該樣品就具有相對應(yīng)的2個(gè)或多個(gè)Ct值。判定標(biāo)準(zhǔn)：陽性，突變Ct值＜陽性臨界值，突變含量＞5%；弱陽性，突變Ct值介于陰性臨界值與陽性臨界值之間，突變含量1%～5%時(shí)計(jì)算△Ct值，若△Ct值＜所對應(yīng)的臨界參考值，判定為弱陽性；陰性，突變Ct值≥陰性臨界值，突變含量＜1%。陰性判定EGFR未突變，弱陽性和強(qiáng)陽性均判定為EGFR突變。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR突變情況分析

病理診斷結(jié)果顯示，以fGGN為主要影像學(xué)表現(xiàn)的42例肺腺癌患者中，EGFR突變32例（76.2%），EGFR未突變10例（23.8%），并分別作為突變組和未突變組。

2.2 突變組和未突變組肺腺癌患者臨床特征的比較

突變組和未突變組肺腺癌患者年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。突變組和未突變組肺腺癌患者吸煙情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 突變組和未突變組肺腺癌患者臨床特征的比較

2.3 突變組和未突變組肺腺癌患者18F-FDG PET/CT的fGGN顯像征象

突變組和未突變組肺腺癌患者病灶形狀、邊緣形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)和鄰近結(jié)構(gòu)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 突變組和未突變組肺腺癌患者18F-FDG PET/CT的fGGN顯像征象[n（%）]

2.4 突變組和未突變組肺腺癌患者18F-FDG PET/CT 代謝情況比較

突變組肺腺癌患者的SUVmax為（3.15±2.33），與未突變組患者的（5.66±4.71）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來，對腫瘤相關(guān)基因的研究越來越多，對肺癌的診治已經(jīng)進(jìn)入了基因時(shí)代。EGFR突變是肺腺癌發(fā)生的重要因素之一，也是導(dǎo)致肺腺癌發(fā)生的常見基因類型，該基因突變可以指導(dǎo)肺腺癌的診斷和治療，尤其是靶向藥物[EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）]的選擇，EGFR的表達(dá)水平也可以進(jìn)一步判斷預(yù)后。因此，明確患者EGFR是否發(fā)生突變具有重要的臨床意義[8]，積極探索一種有效、方便的方法檢測EGFR是否突變具有重要意義。

18F-FDG PET/CT作為一種新的影像診斷技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于臨床，可以從代謝及影像兩方面來綜合顯像，準(zhǔn)確定位病灶，初步判斷腫瘤的良惡性，并評估臨床分期[9-10]。目前，對于fGGN原發(fā)灶糖代謝的情況與EGFR突變間的關(guān)系，仍存在較大爭議。Huang等[11]研究顯示，患者原發(fā)灶SUVmax≥9.5時(shí)，EGFR突變率會更高；而張亞銳等[12]和Na等[13]發(fā)現(xiàn)，EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌患者的SUVmax值明顯高于EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者，低SUVmax值可作為預(yù)測EGFR是否發(fā)生突變的重要因素之一。

本研究中，突變組肺腺癌患者的SUVmax值雖然低于未突變組患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明原發(fā)灶SUVmax值不能有效預(yù)測EGFR是否發(fā)生突變，但原發(fā)灶SUVmax值低時(shí)更容易發(fā)生EGFR突變。這可能是因?yàn)橐詅GGN為主要影像學(xué)表現(xiàn)的肺腺癌者，F(xiàn)DG的攝取量相對較低，其中對fGGN＜2.0 cm的18F-FDG PET/CT陽性攝取率不足50%，陰性攝取不能排除EGFR突變的可能。本研究結(jié)果顯示，突變組和未突變組肺腺癌患者年齡、性別、病灶形狀、邊緣形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)和鄰近結(jié)構(gòu)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），女性肺腺癌患者EGFR突變率高于男性，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能是因?yàn)楸狙芯考{入的患者主要為早期肺腺癌患者，且影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃結(jié)節(jié)，女性更容易患肺腺癌。此外，本研究結(jié)果顯示，突變組和未突變組肺腺癌患者吸煙情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），不抽煙患者EGFR突變率高，表明不抽煙患者更易發(fā)生EGFR突變，與最近國內(nèi)外研究得出的女性、亞裔及不吸煙人群等更容易發(fā)生肺腺癌的EGFR突變的報(bào)道是相吻合的[14-16]，當(dāng)然出現(xiàn)這種結(jié)果可能也與入選患者女性比例較高，且女性患者吸煙比例較低有關(guān)，具體原因還需要進(jìn)一步研究分析。本研究結(jié)果顯示，影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃結(jié)節(jié)的肺腺癌的影像征象與EGFR突變之間可能無關(guān)，這與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道類似[17-20]。

綜上所述，以局灶性磨玻璃結(jié)節(jié)為主要影像學(xué)表現(xiàn)肺腺癌患者的性別、年齡、SUVmax值及18FFDG PET/CT影像征象與EGFR突變可能無關(guān)，但EGFR突變肺腺癌患者的SUVmax值低于未突變患者，這一關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。