223300南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院血液科，江蘇淮安

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是一組最常見(jiàn)的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，占江蘇省所有淋巴瘤患者的43%[1]。DLBCL異質(zhì)性較大，不同的病理學(xué)類型及近年來(lái)出現(xiàn)的不同分子學(xué)分型對(duì)患者生物學(xué)行為、療效及預(yù)后影響較大。近年來(lái)，因利妥昔單抗的引入，DLBCL治療的有效率顯著提高，5年總生存達(dá)60%～70%[2]，但仍有近30%的患者復(fù)發(fā)難治，這部分患者即使更換二線方案有效率仍然不高。IPI以及R-IPI在預(yù)后預(yù)測(cè)方面仍存在局限性，隨著對(duì)疾病分子水平發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，越來(lái)越多的分子學(xué)亞組被確認(rèn)，比如，MYC基因重排合并Bcl2及/或Bcl6基因重排的“雙/三打擊”淋巴瘤因預(yù)后不良在2016年NCCN分類中被定義為高級(jí)別淋巴瘤。這部分患者常規(guī)R-CHOP方案預(yù)后不佳，建議強(qiáng)化方案，如R-DA-EPOCH方案或者R-CVAD A/B方案化療[3]。除此之外，有研究顯示同時(shí)合并MYC蛋白及Bcl2和/或Bcl6蛋白表達(dá)的“雙表達(dá)”淋巴瘤預(yù)后亦不佳。但目前“雙表達(dá)”與DLBCL患者的預(yù)后關(guān)系及對(duì)臨床治療指導(dǎo)意義尚不明確。本研究回顧性分析了我院就診的83例初診DLBCL患者，判斷影響該疾病的預(yù)后因素及療效，分析“雙表達(dá)”對(duì)患者生存的影響。

資料與方法

2014年1月-2018年12月收治經(jīng)組織學(xué)及免疫組化確診的初診DLBCL患者36例，免疫組化MYC表達(dá)到超過(guò)40%及Bcl2或者Bcl6表達(dá)超過(guò)50%的患者定義為雙表達(dá)淋巴瘤(DEL)，未達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)的患者為非雙表達(dá)淋巴瘤(non-DEL)。根據(jù)Hans標(biāo)準(zhǔn)分為生發(fā)中心B細(xì)胞亞型(GCB like)與活化B細(xì)胞亞型(ABC like)，排除其他淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL；胃腸DLBCL采取Lugano分期，其他患者采用Ann Arbor分期。所有患者隨訪至2019年1月，其中包括死亡或者失訪患者。

治療方法：所有患者均采取常規(guī)CHOP方案[環(huán)磷酰胺(CTX)750 mg/m2，d1；鹽酸表柔比星(EPI)60 mg/m2，第1天；長(zhǎng)春新堿(VCR)1.4 mg/m2(最大2 mg)，d1；潑尼松60 mg/m2，d1～5，21 d/周期)]化療或者免疫化療(利妥昔單克隆抗體375 mg/m2，d0，其余用藥同常規(guī)化療方案)。所有患者至少接受3個(gè)療程以上化療，中位療程數(shù)5個(gè)(3～8個(gè))。治療后療效達(dá)完全緩解(CR)及部分緩解(PR)定義為治療有效。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，不同因素對(duì)生存的影響應(yīng)用Kaplan-Meier生存(單因素)分析及COX回歸(多因素)分析。

結(jié) 果

患者臨床特征：36例患者隨訪1～15個(gè)月，男22例，女14例，平均年齡58.83歲，其中≥60歲16例(44.4%)，＜60歲20例(55.5%)。隨訪共死亡8例，DEL患者Ⅲ～Ⅳ期比例及較高危IPI評(píng)分患者比例為亦高于non-DEL患者(分別為69.2%vs47.8%及46.2%vs21.7%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。46.2%DEL患者為ABC亞型，顯著低于non-DEL患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。25例(69.4%)患者以一線含利妥昔單抗的免疫化療治療，11例(30.6%)患者以普通CHOP方案化療除外細(xì)胞來(lái)源外，其他臨床體征及治療兩組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

DEL及非DEL患者療效比較：除外不能準(zhǔn)確判斷療效的4例外，DEL及非DEL患者化療達(dá)PR以上分別為8例(61.5%)及15例(78.9%)，非DEL患者化療有效率高于DEL患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

DEL患者5年總生存與non-DEL患者比較：DEL及non-DEL患者5年總生存分別為13例及23例，DEL生存中位數(shù)為18個(gè)月，non-DEL患者未達(dá)觀察終點(diǎn)，non-DEL患者5年總生存顯著優(yōu)于DEL患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.340，P＜0.05)，non-DEL患者 5年 PFS優(yōu)于DEL患者，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.326，P＞0.05)，見(jiàn)圖1，圖2。

討 論

病理診斷的DLBCL經(jīng)染色體或者FISH檢測(cè)確定存在MYC合并Bcl2和/或Bcl6基因重排的診斷為高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，MYC合并Bcl2或者Bcl6基因重排稱為雙打擊淋巴瘤(DHL)，MYC、Bcl2、Bcl6 3個(gè)基因均重排稱為三打擊淋巴瘤(THL)，80%左右DHL/THL患者同時(shí)合并MYC、Bcl2和/或Bcl6蛋白表達(dá)水平增高[4-5]。經(jīng)免疫組化確定MYC表達(dá)超過(guò)40%及Bcl2或者Bcl6表達(dá)超過(guò)50%的患者定義為DEL。盡管大部分DHL/THL患者合并均為DEL，但反之，大部分DEL患者卻未檢測(cè)到上述基因重排。定位于8q24的MYC基因重排(包括基因易位、擴(kuò)增、突變)導(dǎo)致MYC蛋白高表達(dá)可顯著促進(jìn)淋巴瘤細(xì)胞增殖及抑制P53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，位于18q21的Bcl2基因及3q27的Bcl6基因均與腫瘤細(xì)胞凋亡受阻密切相關(guān)。這些基因及蛋白表達(dá)異常可能與淋巴瘤療效不佳、容易進(jìn)展復(fù)發(fā)相關(guān)。

表1 兩組臨床資料比較(n)

表2 DEL及非DEL患者化療療效比較(n)

圖1 DEL及non-DEL患者OS曲線

圖2 DEL及non-DEL患者PFS曲線

DEL患者通常與較高的臨床分期、高的增殖指數(shù)、中高危-高危的IPI評(píng)分、多結(jié)外病灶累及相關(guān)。本中心的數(shù)據(jù)顯示DEL患者Ⅲ～Ⅳ期患者比例及較高危IPI評(píng)分患者比例亦高于non-DEL患者，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，可能與病例數(shù)偏少相關(guān)。DEL患者生發(fā)中心起源比例高于non-DEL患者，與既往文獻(xiàn)研究不相符，DEL患者多為ABC細(xì)胞起源，而80%～90%的DHL/THL患者則為GCB細(xì)胞起源[6-8]，因FISH資料完善，我們DEL患者中未分出DHL/THL患者，GCB起源比例較高可能與此相關(guān)。總體而言，除外細(xì)胞起源外，其他臨床特征包括治療方案(是否含利妥昔單抗的免疫化療方案)在DEL及non-DEL兩組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

DHL/THL的高級(jí)別淋巴瘤患者預(yù)后不佳，有研究顯示強(qiáng)化方案可逆轉(zhuǎn)MYC重排陽(yáng)性DLBCL的不良預(yù)后[9]，目前建議強(qiáng)化方案化療后即考慮自體造血干細(xì)胞移植鞏固。雖然DEL患者的預(yù)后也不佳，但目前對(duì)治療的指導(dǎo)意義尚不明確。Hu等報(bào)道MYC及Bcl2雙表達(dá)的初診GCB及ABC型DLBCL具有相同的分子學(xué)特征，OS及PFS均顯著差于非雙表達(dá)患者。本研究數(shù)據(jù)顯示DEL的患者OS顯著差于非DEL患者，但PFS并未顯示出顯著差異，治療有效率與non-DEL患者亦無(wú)顯著差異，故目前治療上一線方案仍建議R-CHOP方案，但對(duì)于療效不佳患者，可考慮“R-化療-X”策略。近年來(lái)，臨床出現(xiàn)了一批新藥，對(duì)不同的分子靶標(biāo)有靶向抑制作用，有望改善伴有特定分子標(biāo)記的患者療效。有研究顯示新型免疫調(diào)節(jié)藥物來(lái)那度胺可靶向NF-κB、Ikaros等轉(zhuǎn)錄因子從而抑制MYC基因表達(dá)，對(duì)DEL及DHL患者顯示良好療效[10]，可考慮為MYC+DLBCL的一線方案。來(lái)那度胺聯(lián)合R-CHOP21方案用于治療112例初診DLBCL患者，平均年齡69歲，88%患者為Ⅲ～Ⅳ患者，平均隨診5.1年，5年P(guān)FS及OS分別為63.5%及75.4%，僅4例患者發(fā)生4～5級(jí)晚期毒性，治療相關(guān)第二腫瘤發(fā)生率較低，其他毒性反應(yīng)輕微[11]。

綜上所述，DEL-DLBCL一線R-CHOP方案治療有效，但總體預(yù)后較差，對(duì)療效不佳或者復(fù)發(fā)/難治的患者可考慮含新藥如來(lái)那度胺的方案一線治療或者挽救治療。