阮豫才， 肖小兵， 陳韶玲， 鄧建榮, 楊志

有研究發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)感染率不斷升高，是急性呼吸道感染的主要病原體[1-2]。相對(duì)于其他常見(jiàn)呼吸道感染的病原體，MP不僅侵犯呼吸系統(tǒng)，感染后還會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)、心血管、血液、消化以及皮膚黏膜等多個(gè)系統(tǒng)損害。神經(jīng)系統(tǒng)是MP感染常累及的部位，病情較嚴(yán)重，越來(lái)越被臨床醫(yī)生關(guān)注。MP合并神經(jīng)系統(tǒng)損害多以腦炎和腦膜腦炎最常見(jiàn)，臨床表現(xiàn)為高熱、嘔吐、頭痛、嗜睡、抽搐甚至昏迷等。有研究表明，MP腦炎如不積極治療，可導(dǎo)致9%死亡，34%的患兒留有后遺癥[3]。因此，通過(guò)敏感性、準(zhǔn)確性高的相關(guān)輔助檢查，對(duì)MP腦炎協(xié)助診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后，十分重要。Zhang等[4]證實(shí)，早期檢測(cè)結(jié)核性腦膜炎患者血清及腦脊液S100B與NSE表達(dá)水平，有助于疾病的診斷及預(yù)后判斷。Alatas等[5]臨床研究提示S100B與神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)血清水平與格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分一致，能更好判斷腦出血患者預(yù)后。而目前關(guān)于S100B、NSE在肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的關(guān)系研究很少。因此，本研究通過(guò)觀察MPP合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的S100B、NSE變化，從而指導(dǎo)臨床早期識(shí)別及診斷治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月至2019年2月韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院收治的MPP合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害患兒35例為研究對(duì)象，為觀察組，其中男19例，女16例；年齡7個(gè)月至11歲，平均年齡(62.43±28.17)個(gè)月。選擇同期住院治療的MPP患兒40例為對(duì)照組，其中男24例，女16例；年齡6個(gè)月至13歲，平均年齡(66.45±34.68)個(gè)月。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 兒童MPP的診斷參照《兒童肺炎支原體肺炎診治專(zhuān)家共識(shí)(2015年版)》標(biāo)準(zhǔn)[6]。符合MPP合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)發(fā)病前1～4周有前驅(qū)呼吸道感染病史；(2)有頭痛、抽搐、肢體活動(dòng)障礙、意識(shí)障礙等CNS癥狀、體征；(3)腦脊液類(lèi)似病毒性腦炎改變；(4)血液和腦脊液MP-lgM≥1∶40；(5)血清學(xué)檢查排除單純皰疹病毒、腸道病毒和柯薩奇病毒等感染。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合MPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡6個(gè)月至13歲；(3)該研究已被醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 近期有反復(fù)癲癇發(fā)作、腦外傷，明確為病毒、細(xì)菌、真菌、結(jié)核等病原體導(dǎo)致的顱內(nèi)感染，以及合并有遺傳、代謝性疾病患兒。

1.5 研究方法 兩組治療前急性期內(nèi)完善血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、胸片等輔助檢查。觀察組患兒急性期3 d內(nèi)采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)腦脊液S100B、NSE的含量(試劑來(lái)自上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司)，治療2周后復(fù)查。觀察組患兒入院后完成腦電圖、頭部CT/MR等檢查。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的臨床表現(xiàn)比較 兩組患兒均有不同程度陣發(fā)性干咳，對(duì)照組高熱19例(47.5%)，嘔吐11例(27.5%)。觀察組高熱26例(74.3%)，嘔吐12例(34.3%)，抽搐11例(31.4%)，頭痛23例(65.7%)，意識(shí)障礙17例(46.6%)，精神行為異常1例(2.9%)。其中8例以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。觀察組患兒高熱發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.580，P=0.018)；兩組嘔吐發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.404，P=0.525)。

2.2 兩組患兒輔助檢查結(jié)果比較 觀察組患兒外周血白細(xì)胞(3.2～18.6)×109/L，有11例增高，2例下降；對(duì)照組(3.5～20.8)×109/L，有6例增高，1例下降；兩組白細(xì)胞異常率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.683，P=0.055)。觀察組患兒C反應(yīng)蛋白升高35例(100.0%)，顯著高于對(duì)照組28例(70.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.500，P=0.000)。觀察組患兒胸腔積液11例(31.4%)，對(duì)照組6例(15.0%)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.874，P=0.090)。觀察組患兒腦脊液壓力均在正常范圍，蛋白0.15～1.20 g/L，有4例增高，白細(xì)胞數(shù)(10～350)×106/L，及氯化物均正常范圍。觀察組患兒有4例存在局限性異常腦電圖；1例陣發(fā)性棘-慢波；30例σ或θ節(jié)律的慢波。觀察組患兒頭部MRI顯示9例表現(xiàn)為腦白質(zhì)散在點(diǎn)狀或斑片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)改變，余未見(jiàn)明顯異常；17例頭部CT平掃未見(jiàn)異常。

2.3 觀察組患兒治療前后腦脊液S100B、NSE比較 治療14 d后治愈28例(80.0%)，7例(20.0%)患兒仍有明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中意識(shí)水平障礙5例，精神行為及智力異常2例。MPP合并腦損害不同轉(zhuǎn)歸腦脊液S100B、NSE比較見(jiàn)表1。

表1 MPP合并腦損害不同轉(zhuǎn)歸腦脊液S100B、NSE比較

注：與治愈患兒比較，at=10.191，3.717，19.578，P<0.05。

表1結(jié)果表明，NSE急性期住院3 d內(nèi)治愈患兒與未愈患兒比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d后未愈患兒NSE較治愈患兒明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；未愈患兒S100B無(wú)論是急性期住院3 d內(nèi)，還是治療14 d后均顯著高于治愈患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)是結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、無(wú)細(xì)胞壁的原核細(xì)胞型微生物，大小介于細(xì)菌與病毒之間。因?yàn)闆](méi)有細(xì)胞壁，MP通常對(duì)物理化學(xué)因素的抵御力弱，對(duì)高溫、干燥環(huán)境都相當(dāng)敏感[8]。隨著對(duì)MP致病機(jī)制的不斷深入研究，目前認(rèn)為通過(guò)多種途徑累及呼吸道及肺外系統(tǒng)[9-10]：(1)支原體直接侵犯支氣管上皮細(xì)胞。MP通過(guò)滑行運(yùn)動(dòng)定位于呼吸道纖毛之間，然后通過(guò)黏附蛋白、輔助蛋白及伴侶分子蛋白，黏附至上皮細(xì)胞表面，抵抗黏膜纖毛清除和吞噬細(xì)胞吞噬。黏附成功后，MP通過(guò)氧化損傷、脂蛋白及社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素?fù)p害呼吸道上皮細(xì)胞，導(dǎo)致上皮細(xì)胞空泡變性、細(xì)胞溶解及壞死；(2)通過(guò)損傷的呼吸道上皮細(xì)胞間隙被動(dòng)進(jìn)入血液，分泌細(xì)胞毒素或誘導(dǎo)宿主細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子直接損害宿主細(xì)胞，從而引起肺外表現(xiàn)和全身癥狀；(3)通過(guò)體液免疫、細(xì)胞免疫及各種細(xì)胞因子產(chǎn)生免疫損傷。其中，MP感染導(dǎo)致免疫功能異常，被認(rèn)為是主要原因。研究發(fā)現(xiàn)MP與人體神經(jīng)、心血管、血液、消化以及皮膚黏膜等組織器官存在部分共同抗原，感染后可誘發(fā)產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生IgM、IgG、IgE等自身抗體，對(duì)上述具有相同抗原結(jié)構(gòu)的組織器官造成免疫損傷。Tagliabue等[11]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，與單純使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物相比，早期同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，可以更顯著地降低支原體肺炎小鼠血液的細(xì)胞因子、趨化因子水平以及減輕肺組織炎癥。這與我們?cè)谂R床上治療難治性支原體肺炎患兒時(shí)，往往也需用到糖皮質(zhì)激素是一致的。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是MP感染較常見(jiàn)的肺外表現(xiàn)，可累及大腦、小腦、腦干、腦膜、脊髓等，表現(xiàn)為腦炎、腦膜炎、腦脊髓膜炎。少數(shù)報(bào)道可累及周?chē)窠?jīng)、腦血管等，出現(xiàn)吉蘭-巴雷綜合征、腦梗死[12-13]。所以MPP患兒臨床上一旦出現(xiàn)高熱、頭痛、抽搐、意識(shí)障礙、精神行為異常等表現(xiàn)時(shí)，盡快完善腦脊液、腦電圖、CT或MR等相關(guān)檢查。值得注意的是，我們臨床上發(fā)現(xiàn)這些檢查沒(méi)有什么特異性，需結(jié)合MPP的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室診斷。我們收集的35例MPP合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害患兒，以高熱、頭痛、意識(shí)障礙最常見(jiàn)。我們觀察發(fā)現(xiàn)，MPP無(wú)論是否合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，嘔吐都比較常見(jiàn)，可能與MP感染及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物容易累及到消化系統(tǒng)有關(guān)，而不僅僅是神經(jīng)系統(tǒng)損害的原因。這點(diǎn)臨床上需注意。

S100B是主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的鈣結(jié)合肽，在細(xì)胞能量代謝、細(xì)胞骨架修飾、細(xì)胞增殖和分化中發(fā)揮重要的作用；腦外傷和腦缺血破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞，可導(dǎo)致S100B濃度明顯增加[14]。NSE作為烯醇化酶的γγ型，特異性地存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，能較為敏感的特異性反映神經(jīng)元損傷的量的指標(biāo)；高水平NSE通常提示神經(jīng)細(xì)胞損傷重、預(yù)后差[15]。正因?yàn)樗鼈兎謩e特異性存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元；所以NSE聯(lián)合S100B蛋白被廣泛用于評(píng)估各種病因?qū)е碌哪X損傷，如小兒腦損傷綜合征、腦血管病、腦外傷、阿爾茨海默病、癲癇、腦炎等[16-17]。我們回顧分析發(fā)現(xiàn)，通過(guò)檢測(cè)MPP合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害患兒急性期住院3 d內(nèi)及14 d的腦脊液NSE、S100B含量，發(fā)現(xiàn)NSE在急性期未愈患兒和治愈患兒是沒(méi)有區(qū)別的，而隨著病情進(jìn)展，未愈患兒NSE明顯升高。而S100B早期就已經(jīng)顯示出未愈患兒較治愈患兒升高，可以由此判斷預(yù)后。

綜上所述，腦脊液NSE、S100B含量與MPP合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害嚴(yán)重程度相關(guān)，S100B早期就可以判斷預(yù)后?？稍谂R床檢驗(yàn)工作中予以推廣，為臨床提供更好診治。