張敬燦，倪圣陶，沈淋源

(汕頭市中醫(yī)醫(yī)院骨四科，廣東 汕頭 515031)

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(gouty arthritis，GA)是由于尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)囊、滑囊、軟骨及骨質(zhì)等組織中，從而引起關(guān)節(jié)出現(xiàn)以疼痛、腫脹和變形為主癥的疾病，起病較急，常反復(fù)發(fā)作，重者可引起腎損傷，多好發(fā)于40歲以上男性[1]，主要與嘌呤代謝異常及血尿酸異常升高密切相關(guān)。急性GA主要由于尿酸鹽結(jié)晶沉積而引起腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)及前列腺素E2(PGE2)等相關(guān)炎性因子水平改變，發(fā)生炎癥反應(yīng)[2-3]。西醫(yī)臨床治療以非甾體抗炎藥、秋水仙堿及糖皮質(zhì)激素為主要治療藥物，但不良反應(yīng)較大，不宜長期服用。痛風(fēng)在中醫(yī)中屬“痹證”范疇，中醫(yī)治療痹證療效確切，不良反應(yīng)小[4]。近年來，汕頭市中醫(yī)醫(yī)院(以下簡稱“我院”)骨四科臨床應(yīng)用痛風(fēng)清解湯及紅樓中藥膏聯(lián)合西藥特色?？浦委熂毙訥A的效果良好，尤以濕熱型痹證療效顯著。本研究探討了痛風(fēng)清解湯及紅樓中藥膏聯(lián)合西藥治療急性GA的優(yōu)勢證型及對相關(guān)優(yōu)勢炎性因子的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性選取2015年10月至2018年5月我院收治的急性GA患者150例,其中，男性135例，女性15例。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會2011年的《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》[5]作為標(biāo)準(zhǔn)判定，其急性GA標(biāo)準(zhǔn)如下(3項中滿足其中1項，即可診斷為急性GA)，(1)關(guān)節(jié)液中有特征性尿酸鹽結(jié)晶；(2)用化學(xué)的方法或偏光顯微鏡證實痛風(fēng)石中含有尿酸鹽結(jié)晶；(3)具備以下12項(臨床、實驗室及X線表現(xiàn))中6項：①急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作>1次；②炎癥反應(yīng)在1 d內(nèi)達(dá)高峰；③單關(guān)節(jié)炎發(fā)作；④可見關(guān)節(jié)發(fā)紅；⑤第一跖趾關(guān)節(jié)疼痛或腫脹；⑥單側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)受累；⑦單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累；⑧可疑痛風(fēng)石；⑨高尿酸血癥；⑩不對稱關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹(X線檢查證實)；無骨侵蝕的骨皮質(zhì)下囊腫(X線檢查證實)；關(guān)節(jié)炎發(fā)作時關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)診斷為痹證，以《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]及醫(yī)師在臨床的經(jīng)驗確定為以下2點，(1)主癥有關(guān)節(jié)疼痛異常，多為遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)，已累及關(guān)節(jié)與附近軟組織，且有腫脹證候、發(fā)紅證候及發(fā)熱證候等出現(xiàn)；(2)次癥有小便赤黃、發(fā)熱及口渴，舌脈弦細(xì)，舌質(zhì)偏紅，且舌苔黃膩等(濕熱型)或肌肉關(guān)節(jié)刺痛，固定不移，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，舌苔白膩(痰瘀互結(jié)型)。納入標(biāo)準(zhǔn)：對照組患者符合西醫(yī)急性GA診斷標(biāo)準(zhǔn)，觀察A組患者同時符合西醫(yī)診斷+濕熱型標(biāo)準(zhǔn)，觀察B組患者同時符合西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)+痰瘀互結(jié)型的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；且發(fā)作時間均在3 d內(nèi)，年齡29～80歲，能遵照醫(yī)囑按時服藥，完成治療及做相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近1個月出現(xiàn)影響炎性因子水平的疾病者，如感染、創(chuàng)傷、肝炎、腫瘤及自身免疫性疾病等繼發(fā)急性關(guān)節(jié)炎；(2)合并嚴(yán)重心腦血管疾病者；(3)合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者；(4)合并精神類疾病者；(5)慢性痛風(fēng)或緩解期痛風(fēng)者；(6)妊娠期、哺乳期婦女；(7)骨性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作者。根據(jù)診療方式分為觀察A組、觀察B組和對照組，每組50例。觀察A組(濕熱型)患者中，男性45例，女性5例；年齡35～79歲，平均(51.24±6.28)歲；病程1 d至2年，平均(1.36±0.27)年。觀察B組(痰瘀互結(jié)型)患者中，男性43例，女性7例；年齡33～70歲，平均(49.29±5.98)歲；病程1 d至4年，平均(2.51±0.38)年。對照組患者中，男性47例，女性3例；年齡29～68歲，平均(49.46±6.01)歲；病程1 d至3年，平均(2.42±0.33)年。三組患者一般臨床資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

對照組患者采用西藥常規(guī)治療，給予秋水仙堿片(規(guī)格：0.5 mg)，1次0.5 mg，1日3次；碳酸氫鈉片(規(guī)格：0.5 g)，1次1 g，1日3次；雙氯芬酸鈉緩釋片(規(guī)格：75 mg)，1次75 mg，1日1次，2周為1個療程。觀察A組(濕熱型)患者與觀察B組(痰瘀互結(jié)型)均在對照組的基礎(chǔ)上加用中藥痛風(fēng)清解湯(組方：蒼術(shù)10 g，黃柏10 g，牛膝10 g，苡仁30 g，土茯苓30 g，萆薢20 g，澤瀉15 g，金錢草30 g，赤芍10 g，丹皮10 g，桑枝20 g，威靈仙10 g，忍冬藤20 g，甘草5 g)，加水500 ml煎取200 ml溫服，1日1次，2周為1個療程；紅樓中藥膏(組方：紅花100 g，重樓50 g，黃柏100 g，土大黃100 g，土黃連100 g)磨粉，與凡士林調(diào)制后外敷，1日1次，2周為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察三組患者的臨床療效。給藥前及給藥治療后，患者于早晨空腹分別進(jìn)行采血，約5～10 ml；將采取的血液靜置20～30 min，離心15 min(3 000 r/min)，取上清液-70 ℃保存?zhèn)溆么郎y；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、COX-2及PGE2水平，檢測試劑盒均采購于上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]，痊愈：臨床癥狀全部消失，關(guān)節(jié)功能活動恢復(fù)正常狀態(tài)，相關(guān)主要檢測指標(biāo)(血尿酸、血沉)均正常；顯效：關(guān)節(jié)腫脹疼痛消失，且局部無明顯異常，關(guān)節(jié)功能活動基本恢復(fù)正常，相關(guān)主要檢測指標(biāo)在正常范圍內(nèi)；有效：關(guān)節(jié)腫脹疼痛等癥狀得到改善，關(guān)節(jié)功能活動也相應(yīng)的得到改善，相關(guān)主要檢測指標(biāo)下降但未降至正常范圍；無效：關(guān)節(jié)腫脹疼痛癥狀未得到改善，且關(guān)節(jié)活動明顯受限，且相關(guān)主要檢測指標(biāo)也未出現(xiàn)降低?？傆行?(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床療效比較

觀察A組患者的總有效率明顯高于觀察B組、對照組，觀察B組患者的總有效率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 三組患者治療前后TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-6、COX-2及PGE2水平比較

治療后，三組患者TNF-α、IL-1β、COX-2、IL-6、IL-8、COX-2及PGE2水平較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察A組患者TNF-α、IL-1β及IL-8水平明顯低于觀察B組、對照組，且觀察B組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察A組、觀察B組患者的IL-6、COX-2及PGE2水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但觀察A組與觀察B組患者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2—3。

表1 三組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy among three groups [cases(%)]

注：與觀察B組比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

Note： vs. observation group B,aP<0.05; vs. control group,bP<0.05

表2 三組患者治療前后TNF-α、IL-1β及IL-8水平比較Tab 2 Comparison of TNF-α, IL-1β and IL-8 levels among three groups before and after treatment pg/ml)

注：與治療前比較，#P<0.05；與對照組比較，※P<0.05；與觀察B組比較，△P<0.05

Note：vs. before treatment,#P<0.05; vs. control group,※P<0.05; vs. observation group B,△P<0.05

表3 三組患者治療前后IL-6、COX-2及PGE2水平比較Tab 3 Comparison of IL-6, COX-2 and PGE2 levels among three groups before and after treatment pg/ml)

注：與治療前比較，#P<0.05；與對照組比較，※P<0.05

Note： vs. before treatment,#P<0.05; vs. control group,※P<0.05

3 討論

原發(fā)性GA是由于嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病[7]。嘌呤的最終產(chǎn)物為尿酸，尿酸排泄減少及尿酸生成增多，導(dǎo)致血尿酸過多，引起痛風(fēng)的發(fā)生[8]。尿酸生成增多主要由酶的缺陷所致，目前大量研究結(jié)果均已證實與痛風(fēng)發(fā)生相關(guān)的酶主要有3種：磷酸核糖焦磷酸、磷酸核糖焦磷酸酰基轉(zhuǎn)移酶及次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶。尿酸排泄減少的原因主要有腎小球濾過減少、腎小管重吸收增多、腎小管分泌減少及尿酸鹽結(jié)晶沉積，80%以上的高尿酸異常均與尿酸排泄減少有關(guān)。而急性GA是由于尿酸鹽結(jié)晶沉積引起的炎癥反應(yīng)。痛風(fēng)與人們的生活方式及飲食結(jié)構(gòu)息息相關(guān)，痛風(fēng)發(fā)病率呈逐年升高趨勢，嚴(yán)重影響人們的日常生活質(zhì)量[9]。西醫(yī)在治療上主要有以下方法：(1)非藥物治療，主要包括改變生活方式，低嘌呤飲食、禁酒、增加堿性食物及物理治療等治療措施。(2)藥物治療，主要應(yīng)用非甾體抗炎藥、秋水仙堿及糖皮質(zhì)激素，雖然其療效確切，但不良反應(yīng)明顯，對肝腎功能損傷較大，不宜長期服用[10]。目前，西醫(yī)還未找到最為理想的治療急性痛風(fēng)的最佳方式及藥物。

痛風(fēng)在中醫(yī)中屬于“痹證”范疇。引起的病因主要是由于風(fēng)、寒、濕、熱、痰及瘀等邪氣閉阻經(jīng)絡(luò)，影響氣血運(yùn)行，導(dǎo)致肢體、筋骨、關(guān)節(jié)和肌肉等處發(fā)生疼痛、重著和酸楚麻木，或關(guān)節(jié)屈伸不利、僵硬、腫大和變形等癥狀。病機(jī)多考慮“虛、濁、熱、瘀”[11]。歷代名醫(yī)認(rèn)為，急性GA以濕熱型、痰瘀互結(jié)型為主[12]。

本研究中，對照組主要依據(jù)西醫(yī)治療原則及臨床常用給藥方法進(jìn)行搭配給藥，主要搭配形式為雙氯芬酸鈉緩釋片+秋水仙堿片+碳酸氫鈉片。雙氯芬酸鈉緩釋片為治療急性GA的非甾體抗炎藥；秋水仙堿片為治療急性GA的經(jīng)典特效藥；碳酸氫鈉片可堿化尿液，促進(jìn)尿酸排泄；三者聯(lián)合能達(dá)到較好的療效。觀察A組與觀察B組均在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上內(nèi)服我院自擬方痛風(fēng)清解湯及外敷我院自制紅樓中藥膏，中西聯(lián)合，內(nèi)外搭配治療。其中內(nèi)服痛風(fēng)清解湯為我院治療急性GA?？撇》?，方中蒼術(shù)為辛燥濕之要藥；黃柏清濕熱，二者共為君藥；苡仁、土茯苓、萆薢、澤瀉和金錢草為臣藥，強(qiáng)化清熱祛濕、解毒消腫之功；牛膝、赤芍和丹皮具有清熱涼血、活血化瘀止痛之功效；桑枝、威靈仙和忍冬藤具有祛風(fēng)濕、舒筋通絡(luò)之功效，共為佐藥；甘草為使藥，調(diào)和諸藥。全方合用，共奏清熱祛濕、解毒消腫、活血通絡(luò)止痛之功。紅樓中藥膏的主要藥物有紅花、重樓、黃柏、土大黃及土黃連等，共奏活血止痛、清熱涼血、解毒消腫之功。

本研究結(jié)果提示，針對性治療濕熱型急性GA的主要相關(guān)因子為TNF-α、IL-1β及IL-8。在急性GA炎癥反應(yīng)過程中，尿酸鹽結(jié)晶沉積釋放TNF-α、IL-1β、COX-2、IL-6、IL-8及PGE2等炎性因子，其中TNF-α、IL-1β為最主要的炎癥反應(yīng)相關(guān)因子，且與急性GA最為密切[13-14]。TNF-α、IL-1β為炎癥鏈中的始動因子，其中IL-1β可誘導(dǎo)IL-6、IL-8；IL-6為多功能炎性因子，能增加骨關(guān)節(jié)滑膜炎性反應(yīng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙[15]，也可誘導(dǎo)IL-8的釋放，從而激活中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，促使炎癥反應(yīng)的發(fā)生，90%的中性粒細(xì)胞趨化都來自IL-8[11,14-16]。COX-2為炎癥細(xì)胞合成炎癥遞質(zhì)-前列腺素關(guān)鍵酶；PGE2在急性GA中起重要作用，可引起和加重關(guān)節(jié)疼痛，且與尿酸鹽結(jié)晶沉積呈正相關(guān)[17-18]。本研究主要觀察了以上相關(guān)炎性因子的變化，結(jié)果顯示，治療后，三組患者TNF-α、IL-1β、COX-2、IL-6、IL-8、COX-2及PGE2水平較治療前明顯降低；觀察A組患者TNF-α、IL-1β及IL-8水平明顯低于觀察B組、對照組，且觀察B組患者明顯低于對照組；觀察A組、觀察B組患者的IL-6、COX-2及PGE2水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明痛風(fēng)清解湯及紅樓中藥膏聯(lián)合西藥治療急性GA療效較單純西藥明顯，且其優(yōu)勢治療證型為濕熱型，其優(yōu)勢治療主要與TNF-α、IL-1β及IL-8水平變化相關(guān)。

綜上所述，痛風(fēng)清解湯和紅樓中藥膏優(yōu)勢治療急性GA(濕熱型)，與相關(guān)炎性因子水平變化密切相關(guān)，主要通過下調(diào)TNF-α、IL-1β及IL-8水平而達(dá)到其優(yōu)勢治療效果。但本研究仍然存在一定的局限性，還需增加樣本量，進(jìn)一步對痛風(fēng)清解湯影響的相關(guān)炎性因子進(jìn)行深層次研究，探討其最密切相關(guān)的炎性因子及其影響的機(jī)制。