郝文東， 張?jiān)魄澹?薛亞妮， 王國(guó)芳， 張彩蓮

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 延安716099）

慢性阻塞性肺疾病是一種以氣流受限不完全可逆為特征，可預(yù)防和治療的慢性氣道炎癥疾病，主要累及肺臟，可伴全身炎癥反應(yīng)，易合并骨質(zhì)疏松、心血管疾病、焦慮抑郁，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，患病率和死亡率因空氣污染、全球人口老齡化等原因逐年增高［1］，預(yù)計(jì)到2020 年將躍升至疾病譜死因的第3 位［2］。急性加重期是慢性阻塞性肺疾病病程的重要組成部分，反復(fù)發(fā)作可使患者肺功能持續(xù)下降，致殘率高，生活質(zhì)量差，死亡率明顯升高，西醫(yī)治療包括氧療、抗感染、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、祛痰等措施；中醫(yī)認(rèn)為，痰熱阻肺是慢性阻塞性肺疾病急性加重期的重要證型和病機(jī)［3］，而且中醫(yī)藥治療具有標(biāo)本兼治、不良反應(yīng)少、價(jià)格低廉等特點(diǎn)，規(guī)范應(yīng)用于疾病防治［4］。目前，鮮有苦參素注射液防治慢性阻塞性肺疾病急性加重期的報(bào)道，故本研究觀察該制劑臨床療效，探討其對(duì)患者TNF-α、IL-10、免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013 年2 月至2017 年2 月于延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院，并被診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者134 例，隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組，每組67例。其中，觀察組男38 例，女29 例；有吸煙史43 例；年齡50～76 歲，平均年齡（61.2±5.4） 歲；平均每年急性加重次數(shù)（2.1±0.15） 次；病程4～20 年，平均病程（5.8±3.9） 年，而對(duì)照組男40 例，女27 例、有吸煙史47 例、年齡49～73 歲，平均年齡（58.7±6.7） 歲；平均每年急性加重次數(shù) （2.0±0.14） 次； 病程3 ～18 年， 平均病程（6.1±4.2） 年，2 組病程、年齡、性別、每年急性加重次數(shù)等基礎(chǔ)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》2013 年修訂版［5］；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》［6］，痰熱阻肺癥見(jiàn)發(fā)熱喘息，咳嗽痰鳴，胸膈滿悶，咳黃色稠痰，大便秘結(jié)，小便短赤，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)辨證痰熱阻肺證型；③醫(yī)院倫理委員批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期；②意識(shí)障礙，咳痰無(wú)力，有窒息風(fēng)險(xiǎn)；③由塵肺、結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化、真菌感染、哮喘等原因?qū)е碌暮粑щy；④無(wú)自主呼吸，低血壓休克，顏面部皮膚破損，面部手術(shù)或畸形；⑤不能配合方案進(jìn)行治療；⑥嚴(yán)重心功能、肝功能、腎功能障礙；⑦對(duì)研究藥物過(guò)敏。

1.5 給藥 對(duì)照組給予氧療、祛痰、解痙平喘、抗感染等常規(guī)治療；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用苦參素注射液（上海六合堂生物科技項(xiàng)城制藥有限公司，批號(hào)H20054264），0.6 g（2 mL，0.2 g／支），加入5%葡萄糖250 mL，靜滴1 次／d，連續(xù)10 d。

1.6 指標(biāo)檢測(cè) ①在治療前、治療10 d 后，由呼吸科專(zhuān)業(yè)技師進(jìn)行肺功能、血?dú)夥治鰴z查（肺功能儀由德國(guó)耶格公司生產(chǎn)），測(cè)定FEV1%pred、FEV1／FVC、PaO2、PaCO2；②參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］，治療前后對(duì)氣短、咯痰、咳嗽、肺部濕性啰音進(jìn)行評(píng)分，應(yīng)用等級(jí)癥狀資料積分法，按照無(wú)、輕、中、重，分別記0、1、2、3分；③治療前后采用BD FACSVia 流式細(xì)胞儀檢測(cè)T 淋巴細(xì)胞 亞 群CD4＋、 CD8＋、 CD4＋／CD8＋， 酶 聯(lián) 免 疫 吸 附 法（ELISA） 檢測(cè)TNF-α、IL-10 水平，試劑盒購(gòu)于上海江萊生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.7 療效評(píng)價(jià) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，顯效，治療10 d 后，氣短、咳嗽、咯痰、雙肺哮鳴音明顯好轉(zhuǎn)，肺功能FEV1%pred、FEV1／FVC 指標(biāo)顯著改善，主要癥狀、體征評(píng)分減少≥2／3；有效，氣短、咳嗽、咯痰、雙肺哮鳴音有所好轉(zhuǎn)，肺功能FEV1%pred、FEV1／FVC 指標(biāo)有所改善，主要癥狀、體征評(píng)分減少≥1／3；無(wú)效，主要癥狀和體征，F(xiàn)EV1%pred、FEV1／FVC 指標(biāo)無(wú)好轉(zhuǎn)甚或較前惡化。總 有 效 率＝ ［ （顯 效 例 數(shù)＋有 效 例 數(shù)） ／總 例數(shù)］ ×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 13.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以表示，組間比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組總有效率比較［例（%），n＝67］

2.2 肺功能、血?dú)夥治觥⑸钯|(zhì)量評(píng)分 治療后，2 組FEV1%pre、FEV1／FVC、PaO2顯著升高（P＜0.05），CAT評(píng)分、PaCO2顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組肺功能、血?dú)夥治?、生活質(zhì)量評(píng)分比較n＝67，1 mmHg＝0.133 kPa）

表2 2 組肺功能、血?dú)夥治?、生活質(zhì)量評(píng)分比較n＝67，1 mmHg＝0.133 kPa）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05

組別 時(shí)間 CAT 評(píng)分／分 PaO2／mmHg PaCO2／mmHg FEV1%pre／% FEV1／FVC／%對(duì)照組 治療前 24.5±0.26 49.8±13.9 48.6±9.1 50.1±14.1 48.2±10.2治療后 20.1±0.32＃ 52.0±14.6＃ 44.5±11.3＃ 56.9±14.3＃ 50.6±11.2＃觀察組 治療前 25.2±0.25 50.4±14.1 49.7±10.4 49.8±14.0 47.9±10.4治療后 17.9±0.37＃* 59.9±15.1＃* 41.2±12.5＃* 65.7±15.5＃* 56.3±12.5＃*

2.3 癥狀體征評(píng)分 治療后，2 組肺部濕啰音、氣短、咳痰、咳嗽癥狀、體征評(píng)分顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2 組癥狀體征評(píng)分比較（分，n＝67）

表3 2 組癥狀體征評(píng)分比較（分，n＝67）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05

組別 時(shí)間 肺濕啰音 咳嗽 氣短 咳痰對(duì)照組 治療前 2.21±0.58 2.09±0.53 1.95±0.47 2.17±0.61治療后 1.33±0.20＃ 1.63±0.49＃ 1.56±0.49＃ 1.58±0.57＃觀察組 治療前 2.19±0.47 2.13±0.50 1.98±0.51 2.23±0.59治療后 1.06±0.37＃* 1.12±0.37＃* 0.84±0.35＃* 0.99±0.41＃*

2.4 炎癥介質(zhì)、T 淋巴細(xì)胞 治療后，2 組IL-10、CD4＋、CD4＋／CD8＋水平顯著升高（P＜0.05），TNF-α、CD8＋水平顯著下降（P ＜0.05），以觀察組更明顯（P ＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 2 組炎癥因子、T 淋巴細(xì)胞比較n＝67）

表4 2 組炎癥因子、T 淋巴細(xì)胞比較n＝67）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05

組別 時(shí)間 IL-10／（ng·L-1） TNF-α／（ng·L-1） CD4＋／% CD8＋／% CD4＋／CD8＋對(duì)照組 治療前 40.8±6.14 15.9±2.28 27.37±3.16 38.54±5.31 0.81±0.38治療后 44.5±7.86＃ 12.7±1.95＃ 34.60±3.32＃ 30.41±6.25＃ 1.16±0.36＃觀察組 治療前 38.5±6.93 16.6±2.37 26.96±4.10 39.15±4.85 0.78±0.41治療后 53.7±9.18＃* 10.5±1.70＃* 37.13±3.64＃* 24.54±5.93＃* 1.43±0.42＃*

3 討論

慢性阻塞性肺疾病是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病、多發(fā)病，致殘率、死亡率高，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也對(duì)公眾健康形成嚴(yán)重危害，已成為一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題［8］。該疾病因反復(fù)急性加重期而住院治療，并大量使用抗生素、糖皮質(zhì)激素，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加，使臨床抗感染治療變得非常棘手［9］。

中醫(yī)認(rèn)為，慢性阻塞性肺疾病屬“喘證” “肺脹” 范疇，急性加重期其病機(jī)大多為痰熱阻肺?？鄥⑿晕犊嗪?，具有清熱燥濕、殺蟲(chóng)止癢、利尿之功效，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)，主要成分為生物堿和黃酮，現(xiàn)已分離出前者多達(dá)20 余種，具有藥理作用的是苦參堿、氧化苦參堿（苦參素）、槐果堿、槐胺堿、槐定堿，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)［10］，苦參素具有抗病原體、抗炎、抗過(guò)敏、平喘、抗腫瘤、抗心律失常、抗?jié)兊茸饔谩?/p>

細(xì)胞免疫主要由T 淋巴細(xì)胞參與完成，分為CD4＋、CD8＋兩大亞群，通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血清兩者水平時(shí)能間接了解機(jī)體免疫系統(tǒng)細(xì)胞免疫功能狀態(tài)，通常認(rèn)為前者主要發(fā)揮促進(jìn)機(jī)體免疫力的作用，而后者發(fā)揮抑制作用，當(dāng)兩者比值升高時(shí)，可認(rèn)為機(jī)體免疫功能較好，反之則提示免疫功能欠佳［11］。IL-10 是由Th2 細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞等分泌的1 種重要的免疫抑制性下調(diào)細(xì)胞因子，能抑制Th1細(xì)胞增殖，同時(shí)可以抑制其介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答。IL-10 可抑制IL-6、TNF-α 等促炎性細(xì)胞因子合成與釋放，從而發(fā)揮重要的抗炎作用［12］。TNF-α 是一種由T 淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、NK 細(xì)胞等合成分泌的細(xì)胞因子，正常水平下能調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗感染、腫瘤細(xì)胞凋亡、組織修復(fù)等作用，但當(dāng)機(jī)體免疫功能紊亂后其分泌和釋放明顯增多，則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞、組織的病理?yè)p傷［13］。

本研究結(jié)果表明，苦參素注射液聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)10 d后總有效率、癥狀體征評(píng)分、肺功能 （FEV1pre%、FEV1／FVC）、血?dú)夥治觯≒aO2、PaCO2） 較治療前均明顯改善，并明顯優(yōu)于對(duì)照組（單用常規(guī)治療），提示它能減輕臨床癥狀、改善肺功能、提高氧分壓、降低PaCO2；血清CD4＋、 CD4＋／CD8＋、 IL-10 明 顯 升 高， 血 清TNF-α、CD8＋水平明顯降低，也明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明它可提高機(jī)體免疫力，抑制炎癥反應(yīng)。

綜上所述，苦參素注射液聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效理想，能緩解臨床癥狀，改善肺功能、提高PaO2、降低PaCO2，提高機(jī)體免疫功能。但本研究因?qū)嶒?yàn)條件、經(jīng)費(fèi)等因素限制，未能進(jìn)行體外細(xì)胞培養(yǎng)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，今后將從蛋白組學(xué)、組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)等水平作深入研究，可對(duì)苦參素的認(rèn)識(shí)達(dá)到一個(gè)新高度。