劉彬彬

（海南婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科，海南 ?？?70216）

子宮內(nèi)膜異位癥是婦產(chǎn)科常見多發(fā)病，臨床癥狀包括痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、不孕等，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量［1］，藥物是早期主要治療手段，其中曲普瑞林是合成的促性腺激素釋放激素十肽同類物，能強(qiáng)力抑制性激素分泌和異位組織增殖，產(chǎn)生去勢效應(yīng)，并促進(jìn)異位組織細(xì)胞凋亡［2］，但長期服用時可出現(xiàn)不同程度的絕經(jīng)期綜合征反應(yīng)，影響生存質(zhì)量，并且停藥后易復(fù)發(fā)，臨床治效不理想。中醫(yī)認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥屬于“不孕” “血瘕” 等范疇，主要病機(jī)為腎氣不足、腎虛血瘀［3］，其中佳蓉片具有滋陰扶正、補腎益精的功效，適用于腰膝酸軟、畏寒怕冷、烘熱汗出等病癥［4］。

CA125、CA199、EMAb、VEGF 是參與異位組織生長的重要細(xì)胞因子，檢測其水平變化對評估療效價值具有積極意義。因此，本研究考察佳蓉片聯(lián)合曲普瑞林對血清CA125、CA199、EMAb、VEGF 水平的影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 海南婦產(chǎn)科醫(yī)院于2016 年3 月至2017 年5 月收治的94 例子宮內(nèi)膜異位癥患者，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組47 例。其中，觀察組年齡22～45 歲，平均年齡（31.84±6.09） 歲； 病程5 個月～6 年， 平均病程（3.42±0.87） 年；月經(jīng)周期26～40 d，平均周期（30.41±3.29） d；體質(zhì)量指數(shù)（22.03±1.28） kg／m2；美國生育學(xué)會內(nèi)異癥分期標(biāo)準(zhǔn)（r-AFS） 分期Ⅰ期19 例，Ⅱ期28 例；痛經(jīng)40 例，月經(jīng)不調(diào)30 例，性交障礙15 例，不孕11 例，而對照組47 例，年齡23～43 歲，平均年齡（31.69±6.12）歲；病程6 個月～6 年，平均病程（3.38±0.82） 年；月經(jīng)周期27 ～39 d，平均周期（30.35±3.34） d；體質(zhì)量指數(shù)（22.10±1.23） kg／m2；r-AFS 分期Ⅰ期23 例，Ⅱ期24 例；痛經(jīng)38 例，月經(jīng)不調(diào)27 例，性交障礙14 例，不孕10 例，2 組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》 中子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定［5］，臨床主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性痛經(jīng)、腰骶部、少腹疼痛加劇，婦科常規(guī)檢查結(jié)果顯子宮骶骨韌帶、后窟窿、子宮峽部存在囊實性包塊，子宮后傾固定；B 超檢查為稀疏光點；腹腔鏡檢查子宮腹部窩火直腸窩有紫藍(lán)色斑點，骶骨韌帶變粗，有灰白色結(jié)節(jié)或疏松黏連；輸卵管造影檢查結(jié)果顯示至少一次通暢；由子宮內(nèi)膜異位癥引起的不孕。

1.3 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①確診為子宮內(nèi)膜異位癥；②自愿簽訂同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①機(jī)體重要器官嚴(yán)重病變；②對已知藥物過敏；③哺乳、妊娠期婦女；④依從性差，無法配合完成整個治療；⑤伴有其他生殖系統(tǒng)疾?。虎藿? 個月內(nèi)應(yīng)用激素、抗生素等藥物治療史。

1.4 給藥 對照組給予曲普瑞林治療，月經(jīng)周期第2 天肌肉注射曲普瑞林 （注射用醋酸曲普瑞林， 法國IpsenPharmaBiotech公司，3.75 mg，生產(chǎn)批號20160211），3.75 mg／次，每4 周1 次，連續(xù)24 周；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用佳蓉片（西安博愛制藥有限責(zé)任公司，0.23 g／片，國藥準(zhǔn)字Z20026690， 生產(chǎn)批號20160205、 20170127），3 次／d，4 片／次，連續(xù)24 周。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［6］①痊愈，臨床癥狀體征完全消失，包塊消退；②顯效，癥狀體征明顯改善，包塊明顯縮??；③有效，癥狀體征減輕，包塊縮小或無增大；④無效，癥狀體征無改變?？傆行剩?［ （痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)） ／總例數(shù)］ ×100%。

1.6 指標(biāo)檢測 采用視覺模擬評分法（VAS） 評估疼痛程度［7］，選取長約10 cm 的游動標(biāo)尺，標(biāo)有10 個刻度，0 分端表示無痛，10 分端表示難以忍受的劇烈疼痛，患者根據(jù)自身疼痛程度標(biāo)注相應(yīng)位置，專業(yè)醫(yī)師根據(jù)其記錄相應(yīng)評分。采用改良Kupperman 評分量表評估更年期癥狀程度［8］，項目包括失眠、頭痛、皮膚蟻走感、感覺障礙、泌尿感染、潮熱及汗出、性生活、心悸、眩暈、抑郁及疑心、骨關(guān)節(jié)痛等，按照正常、輕、中、重分別記為0、1、2、3 分，各癥狀評分＝基礎(chǔ)分×評分程度，各癥狀評分之和即為改良Kupperman 評分。 于治療前后采集患者空腹肘靜脈血4～7 mL，酶 聯(lián) 免 疫 吸 附 法 檢 測 血 清 CA125、 CA199、EMAb、VEGF 水平，試劑盒由美國貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 18.0 軟件進(jìn)行處理，計量資料以表示，組間比較采用獨立t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 2 組臨床療效比較［例（%），n＝47］

2.2 改良Kupperman、VAS 評分 治療后與對照組比較，觀察組改良Kupperman、VAS 評分顯著降低（P ＜0.05），見表2。

表2 2 組改良Kupperman、VAS 評分比較（分，，n＝47）

表2 2 組改良Kupperman、VAS 評分比較（分，，n＝47）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

分組 時間 Kupperman 評分 VAS 評分觀察組 治療前 8.39±2.18 5.31±1.26治療后 10.91±2.47*△ 1.80±0.38*△對照組 治療前 8.35±2.29 5.19±1.34治療后 14.82±3.05* 2.76±0.57*

2.3 血清指標(biāo) 治療后與對照組比較，觀察組CA125、CA199、EMAb、VEGF 水平顯著降低（P＜0.05），見表3。

表3 2 組血清指標(biāo)比較n＝47）

表3 2 組血清指標(biāo)比較n＝47）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

分組 時間 CA125／（U·mL-1） CA199／（U·mL-1） EMAb／（ng·L-1） VEGF／（ng·L-1）觀察組 治療前 37.94±8.75 54.90±7.18 652.39±64.18 183.16±32.47治療后 12.06±3.28*△ 18.23±4.05*△ 214.60±25.07*△ 109.25±23.80*△對照組 治療前 37.32±8.49 53.87±7.30 648.52±66.29 181.90±31.65治療后 16.65±4.17* 24.16±5.26* 260.48±31.85* 135.34±28.09*

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥具有侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)等特點，目前其發(fā)病率有上升趨勢，并有年輕化傾向［9］，它屬于激素依賴性病變，故降低相關(guān)激素水平對疾病治療具有積極意義。曲普瑞林是促性腺激素釋放激素類似物，能與其受體結(jié)合，刺激垂體釋放LH、FSH 等，在治療初期患者E2、LH、P 等因子水平會暫時性升高，而長期使用后可耗盡GnRH 受體，導(dǎo)致E2、LH、P、FSH 水平明顯降低，造成暫時可逆性絕經(jīng)現(xiàn)象，以抑制異位組織細(xì)胞生長，促進(jìn)異位組織凋亡［10］，但會引起不同程度絕經(jīng)期癥狀反應(yīng)，停藥后易復(fù)發(fā)，故臨床常采用“反向添加” 療法來適度補充雌激素水平以減輕不良反應(yīng)［11］，但又存在促進(jìn)異位組織生長的風(fēng)險。因此，如何提高子宮內(nèi)膜異位癥的療效成為臨床亟待解決的難題。

中醫(yī)認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥主要病機(jī)為腎氣不足，胞宮失養(yǎng)，氣滯血瘀，沖任胞絡(luò)阻滯，氣血不通，不通則痛；瘀血積聚，形成瘕積，腎虛陽衰，寒凝胞宮，經(jīng)脈閉澀，導(dǎo)致不孕［12］，治療以溫陽補腎、活血化瘀、養(yǎng)陰填精為原則。佳蓉片是由熟地黃、女貞子、五加、菟絲子、山藥、枸杞子、肉蓯蓉等中藥有效成分組成的中藥復(fù)方制劑，具有滋陰助陽、益腎填精、活血化瘀的功效，符合子宮內(nèi)膜異位癥病機(jī)，王霞等［13］報道，佳蓉片能抑制子宮內(nèi)膜異位癥患者E2、LH、FSH 分泌，提高臨床療效［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，佳蓉片聯(lián)合曲普瑞林總有效率（93.62%） 高于單用曲普瑞林（78.72%），提示兩者發(fā)揮了協(xié)同作用，其中曲普瑞林通過抑制性激素水平限制了異位組織生長，而佳蓉片可通過調(diào)節(jié)患者神經(jīng)內(nèi)分泌功能進(jìn)一步抑制異位組織生長，顯著提高療效；改良Kupperman 評分明顯降低，提示佳蓉片能有效減輕曲普瑞林引起的絕經(jīng)期癥狀，其機(jī)制可能為它作為更年期綜合征常用藥物具有一定的植物雌激素功能，能與非甾體雌激素受體結(jié)合來發(fā)揮微弱的雌激素樣效應(yīng)［14］。

CA125、CA199 是子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌期產(chǎn)生的腫瘤相關(guān)抗原，異常增生的內(nèi)膜組織可使其大量分泌，是子宮內(nèi)膜異位癥的主要標(biāo)志物，其水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［15］；EMAb 屬于自身免疫性抗體，可有效清除和消滅異位內(nèi)膜細(xì)胞，在子宮內(nèi)膜異位癥患者機(jī)體中呈高表達(dá)［16］；VEGF 是促進(jìn)血管生長的重要細(xì)胞因子，可促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位組織血管的形成，為組織生長提供物質(zhì)基礎(chǔ)［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥干預(yù)后CA125、CA199、EMAb、VEGF水平低于單用曲普瑞林，提示佳蓉片可降低四者水平以抑制異位組織生長。

綜上所述，佳蓉片聯(lián)合曲普瑞林對子宮內(nèi)膜異位癥患者臨床療效確切，能顯著改善絕經(jīng)期癥狀，減輕疼痛，降低CA125、CA199、EMAb、VEGF 水平。