徐浩力，何雯雯，蔣蒙蒙，林文秀，夏滬偉，張子銳，趙夢靜，黃望樂，傅萍萍，諸葛啟釧，陳偉建

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 325015，1.放射影像中心；2.神經(jīng)外科）

慢性腦缺血（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）是由各種原因所致的慢性持續(xù)性腦血流灌注減低，臨床上主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈及頭重等非特異性癥狀，因缺乏客觀判斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷一直不明確。越來越多的研究表明[1-2]，CCH不僅是缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的病理基礎(chǔ)，而且還與認(rèn)知障礙疾病密切相關(guān)，其腦組織血流動(dòng)力學(xué)改變的評價(jià)對指導(dǎo)早期治療意義重大[3]。2017年發(fā)布的《中國腦血管疾病分類2015》[4]中新增了“慢性腦缺血”這一疾病分類，但仍然未給出具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故該疾病的明確診斷仍存困難，且目前國內(nèi)外尚缺乏有關(guān)CCH較大樣本的臨床病例灌注成像研究以及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析。本研究旨在運(yùn)用多模態(tài)CT灌注（CT perfusion，CTP）檢查評價(jià)CCH患者腦組織血流灌注改變，并分析CCH的臨床高危因素，為其診治提供影像學(xué)的客觀依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 2015年9月至2018年9月，納入因頭暈、頭痛、失眠、記憶力下降等癥狀在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診，臨床醫(yī)師根據(jù)《中國腦血管疾病分類2015》[4]擬診為CCH的患者266例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT或MRI證實(shí)腦內(nèi)有梗死或軟化灶；②有嚴(yán)重心、肝、腎疾病或功能衰竭；③有碘過敏史；④圖像質(zhì)量不符合多模態(tài)CT后處理要求。該研究通過我院倫理委員會(huì)審批，倫理批件編號為JY2018-037-01。

1.2 低劑量多模態(tài)CT掃描 檢查前擺正頭顱并用頭帶固定，所有患者均用640層容積CT（Aquilion one，日本東芝公司）進(jìn)行多模態(tài)低劑量檢查，經(jīng)肘靜脈注入非離子型造影劑歐乃派克（350 mg I/mL）60 mL，速率5 mL/s，之后以同等速率注射0.9%氯化鈉溶液30 mL。掃描方法：單圈旋轉(zhuǎn)時(shí)間為0.75 s，掃描管電壓為80 kV，管電流150～300 mA，探測器寬度160 mm覆蓋全腦，圖像重建層厚0.5 mm，矩陣512×512，視野24 cm。注射對比劑前進(jìn)行平掃，注射對比劑后延遲7 s進(jìn)行容積掃描，10.7～36 s內(nèi)每圈間隔2 s；39.1 s開始每圈間隔5 s，整個(gè)掃描時(shí)間約為60 s，獲取19個(gè)容積數(shù)據(jù)，每個(gè)容積數(shù)據(jù)包括320幅圖像，共6 080幅圖像，輻射劑量約為6.6 mSv。

1.3 圖像后處理及參數(shù)測量

1.3.1 圖像處理：將所有原始數(shù)據(jù)傳至Vitrea工作站（美國Vital公司），導(dǎo)入4D-Perfusion灌注處理軟件進(jìn)行后處理。以單點(diǎn)取樣法分別選取大腦前動(dòng)脈作為輸入動(dòng)脈，上矢狀竇作為輸出靜脈；利用SVD+去卷積算法，由分析軟件自動(dòng)獲得動(dòng)態(tài)時(shí)間-密度曲線及各灌注參數(shù)圖。選取各血管供血區(qū)最大層面人工手繪感興趣區(qū)（region of interest，ROI），包括大腦前動(dòng)脈供血區(qū)、大腦中動(dòng)脈供血區(qū)、大腦后動(dòng)脈供血區(qū)，其中規(guī)定大腦前供血區(qū)及大腦后供血區(qū)ROI面積為2 cm2，大腦中供血區(qū)及基底節(jié)區(qū)ROI面積為4 cm2，誤差小于±0.2 cm2，測量這些區(qū)域ROI的CBF、CBV、TTP、DT值；以腦中線為對稱軸，得到對側(cè)大腦半球等距離處健側(cè)ROI的各個(gè)灌注參數(shù)值（見圖1A-E）。確保產(chǎn)生的ROI避開顱骨、大血管、鈣化及側(cè)腦室等。分別測量左右兩側(cè)大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈的CT值，取其平均值最高的一期原始數(shù)據(jù)進(jìn)行容積再現(xiàn)（VR）重建CTA圖像（見圖2F）。

1.3.2 圖像分析：在不知道患者臨床資料的情況下，讓2位具有豐富CT灌注后處理經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師對患者大腦灌注情況進(jìn)行評估，幕上大腦至少2個(gè)連續(xù)層面低灌注[5]且患側(cè)ROI比健側(cè)ROI差值達(dá)到＞10%被評判為灌注不足（見圖2A-E），若判斷不一致，則請高年資主任醫(yī)師協(xié)商一致。186例患者進(jìn)行了頸部血管的CTA、MRA或DSA等影像學(xué)評估，結(jié)合所有患者腦動(dòng)脈CTA情況，讓2位有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師對各血管的狹窄程度按NASCET法[6]進(jìn)行綜合評估，判斷不同時(shí)協(xié)商一致，每例患者以各段血管最高狹窄程度為準(zhǔn)。

圖1 男性74歲CCH患者多模態(tài)CT灌注及頸部CTA圖像

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用配對t檢驗(yàn)比較患側(cè)與健側(cè)灌注參數(shù)，采用成組兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)比較灌注不足組與灌注正常組的患側(cè)與健側(cè)灌注參數(shù)比值（即灌注相對值）；采用秩和檢驗(yàn)比較灌注不足組與灌注正常組的供血血管狹窄程度；將CCH的危險(xiǎn)因素先分別進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素再進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 納入本次研究的266 例患者中，灌注不足組184例，男130例，女54例，年齡（63.4±11.6）歲；灌注正常組82例，男49例，女33例，年齡（61.1±9.1）歲。

2.2 CTP分析 灌注不足組184例患者CTP呈現(xiàn)兩側(cè)大腦半球灌注不對稱，CBF、CBV低于對側(cè)鏡像區(qū)，TTP、DT高于對側(cè)鏡像區(qū)，各灌注參數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1。灌注不足組患者的患側(cè)/健側(cè)相對值rCBF、rCBV低于非CCH組，rTTP、rDT高于灌注正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。其中前循環(huán)灌注不足98例，后循環(huán)灌注不足61例，多供血區(qū)灌注不足25例。

圖2 49歲男性CCH患者多模態(tài)CT灌注圖像

表1 184例灌注不足者患側(cè)與健側(cè)各灌注參數(shù)比較（±s）

表1 184例灌注不足者患側(cè)與健側(cè)各灌注參數(shù)比較（±s）

表2 184例灌注不足者與82例灌注正常者的灌注參數(shù)相對值比較（±s）

表2 184例灌注不足者與82例灌注正常者的灌注參數(shù)相對值比較（±s）

2.3 頸、椎及腦動(dòng)脈評估 184例灌注不足組血管狹窄程度分級顯示，24例輕度狹窄，47例中度狹窄，65例重度狹窄及48例閉塞；82例灌注正常組血管狹窄程度分級顯示，54例輕度狹窄，21例中度狹窄，5例重度狹窄及2例閉塞，2組血管狹窄程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-9.042，P＜0.001）。灌注不足患者中頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄66例，大腦中動(dòng)脈狹窄61例，椎動(dòng)脈狹窄58例，大腦后動(dòng)脈狹窄46例，大腦前動(dòng)脈狹窄37例。

2.4 危險(xiǎn)因素 本研究中詳細(xì)記錄了266例患者的臨床影響因素，包括性別與年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、高血脂、吸煙及飲酒等。對其分別進(jìn)行χ2檢驗(yàn)表明，糖尿病、高血脂、吸煙、飲酒在灌注不足組及灌注正常組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示吸煙和高血脂是灌注不足的危險(xiǎn)因素（見表4）。

3 討論

3.1 CCH的研究現(xiàn)狀 國內(nèi)外早期對CCH研究多采用日本卒中會(huì)議確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，CCH被定義為各種原因引起的腦血管狹窄和（或）低灌注導(dǎo)致腦血流量輕度低于腦生理需要所致的，在全腦血流減少和代謝降低基礎(chǔ)上，引發(fā)波動(dòng)性及輕度腦功能障礙而無明確神經(jīng)缺失體征的疾病，病程在2個(gè)月以上。由于對CCH的概念認(rèn)識較為混亂，而且缺乏客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以國際上一直未有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但CCH確實(shí)是一個(gè)常見的臨床過程，因此，在2007年國際疾病分類（ICD-10）中再次加入了CCH。2017年，我國發(fā)布的《中國腦血管疾病分類2015》[4]中也新增了CCH這一疾病分類，但診斷標(biāo)準(zhǔn)仍不具體，故該疾病的明確診斷仍存困難。章軍建等[8]建議對2000年日本慢性腦供血不足的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改和完善，即：①界定CCH的缺血危險(xiǎn)因素和病因范圍；②運(yùn)用CTP、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography，PET）等多種影像學(xué)方法進(jìn)行定量比較作為CCH的主要輔助檢查。李建章[3]對CCH的概念、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療均提出新的討論，認(rèn)為：①CCH的概念應(yīng)與TIA的概念區(qū)別開來；②CCH可通過影像定量分析后按解剖部位分3型，并按缺血程度再分型。越來越多的學(xué)者強(qiáng)調(diào)患者腦血流灌注情況評估的重要性[9-11]，這也提示影像學(xué)腦灌注定量分析對于CCH的早期診治、降低卒中發(fā)生率、血管性癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及提高患者預(yù)后有著積極意義。

表3 灌注不足的各種影響因素單因素分析結(jié)果[例（%）]

3.2 CCH的功能影像學(xué)佐證 PET是評價(jià)腦血流灌注的金標(biāo)準(zhǔn)，但PET受到價(jià)格昂貴、操作復(fù)雜等限制，目前還不能作為CCH的臨床常規(guī)檢查手段。CTP已在缺血性腦病中較為廣泛應(yīng)用，研究表明[12]CTP和PET在評價(jià)CCH方面具有良好的相關(guān)性。近年來國內(nèi)外許多學(xué)者通過CTP對CCH進(jìn)行深入的研究，HUANG等[13]在評估頸動(dòng)脈閉塞的腦灌注患者血流情況中提出，在梗死前期CBF減少時(shí)，毛細(xì)血管通過自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制使CBV增加，CBF/CBV比值下降，腦氧攝取量增加，而隨著時(shí)間延長CBF、CBV均下降，BARON等[14]與高培毅等[15]均稱此為“貧困灌注綜合征”狀態(tài)。HOEFFNER等[16]稱正常人群每100 g腦組織血流量約為50 mL/min，而當(dāng)每100 g腦組織CBF為20～50 mL/min時(shí)腦組織一般不出現(xiàn)永久性壞死，但可出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，若當(dāng)CBF低于20 mL/min時(shí)，腦組織將出現(xiàn)不可逆組織壞死。本組統(tǒng)計(jì)顯示灌注不足組患側(cè)CBF值平均為（23.30±7.59）mL·100 g-1·min-1，提示患者腦組織處于血流灌注減低的狀態(tài)，此時(shí)期盡快進(jìn)行臨床干預(yù)對延緩患者病情加重至關(guān)重要。本研究中灌注正常組CBF值平均為（32.32±9.95）mL·100 g-1·min-1，與高培毅等[17]用東芝CT灌注測得正常人腦白質(zhì)平均CBF值為（33.90±5.03）mL·100 g-1·min-1基本一致，提示本研究中CCH組的所得灌注參數(shù)可靠，可以為臨床診斷CCH提供一定的參考。

本組臨床擬診CCH的266例患者CTP結(jié)果顯示，184例出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的明顯低灌注區(qū)，顯示CCH的功能影像學(xué)證據(jù)，通常表現(xiàn)為CBF降低、CBV正常或減低，TTP、DT延長。CBF降低表明有缺血性低灌注狀態(tài)的存在，TTP、DT延長與側(cè)支循環(huán)形成或血流減慢有關(guān)，CBV是腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制的反映[18]；CCH患者可長期保持CBV無明顯異常，但在大血管嚴(yán)重狹窄的時(shí)候表現(xiàn)出明顯下降，提示腦組織血流灌注失代償。本研究還發(fā)現(xiàn)CCH患者腦組織灌注不足區(qū)域主要以前循環(huán)為主，尤其是額葉、深部白質(zhì)區(qū)域，其CBF下降、TTP延長最明顯，這可能跟CCH患者認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，有待進(jìn)一步深入研究。

表4 logistic回歸分析結(jié)果

3.3 CCH與腦供血?jiǎng)用}狹窄程度的關(guān)系 目前的研究認(rèn)為，CCH最常見的原因是腦供血?jiǎng)用}的狹窄或閉塞[9]。本研究中，184例灌注不足組血管狹窄程度分級顯示，輕度狹窄24例，中度狹窄47例，重度狹窄65例及閉塞48例；82例灌注正常組血管狹窄程度分級顯示，輕度狹窄54例，中度狹窄21例，重度狹窄5例及閉塞2例。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示2組患者間血管狹窄程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明腦供血?jiǎng)用}狹窄程度與CCH的發(fā)生存在著密切的聯(lián)系。本組資料顯示，當(dāng)腦供血?jiǎng)用}發(fā)生重度狹窄或閉塞時(shí)，CCH的發(fā)生率高達(dá)94.2%。血管重度狹窄或閉塞發(fā)生時(shí)，伴有與之對應(yīng)腦供血區(qū)CBF的相應(yīng)減低，且CCH組CBF值明顯低于非CCH組。而腦供血?jiǎng)用}輕度狹窄的患者，可以通過腦循環(huán)儲備力維持腦血流灌注，而不出現(xiàn)灌注減低。極少數(shù)腦供血?jiǎng)用}重度狹窄或者閉塞患者灌注反而較對側(cè)增加，灌注參數(shù)表現(xiàn)為CBV、CBF較對側(cè)增高，TTP、DT較對側(cè)延長，考慮為側(cè)枝循環(huán)形成充分而導(dǎo)致的過度灌注；因此，對于此類患者僅用CTA評估其血管狹窄程度就有失偏頗，利用CTP評估腦血流灌注實(shí)際情況顯得尤為重要，將兩者結(jié)合起來將更有助于CCH患者病情評估和治療決策。

3.4 CCH相關(guān)臨床危險(xiǎn)因素 本組資料分析結(jié)果顯示，吸煙對CCH的影響最大，其OR為3.830。LI等[19]研究尼古丁對CCH影響情況，發(fā)現(xiàn)長期暴露在尼古丁下的大鼠與對照組大鼠相比較，與其大腦皮質(zhì)梗死體積及神經(jīng)功能受損呈正相關(guān)。在眾多研究中[20-21]，尼古丁均被提出可顯著提高心腦血管病變的發(fā)生率，因?yàn)槲鼰煏?huì)改變氧化劑和抗氧化劑的平衡，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化，造成慢性腦血管損傷。此外，SONG等[22]提出高血脂可以造成CCH，且CCH是血管性癡呆的重要因素。本研究結(jié)果也提示高血脂為CCH是重要的影響因素，其OR為3.575，高血脂作為動(dòng)脈粥樣硬化的必要因素，較容易造成血管狹窄，血液流速減慢，從而形成CCH。另外，2組之間糖尿病、飲酒例數(shù)在χ2檢驗(yàn)時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在多因素logistic分析時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示糖尿病和飲酒是CCH的潛在危險(xiǎn)因素，需要今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

3.5 不足之處 由于CTP對CCH的判斷需要以對側(cè)大腦半球鏡像區(qū)作為參考，在兩側(cè)灌注參數(shù)差異不明顯時(shí)CCH現(xiàn)象容易被忽略。

綜上所述，多模態(tài)CT不僅可以顯示腦血管狹窄程度，還可以直觀和定量反映CCH患者腦組織血流灌注情況，明確腦缺血具體部位并判斷灌注不足的嚴(yán)重程度及側(cè)枝循環(huán)的代償情況，為臨床診斷CCH以及積極預(yù)防病情進(jìn)展提供了客觀的影像學(xué)佐證。本研究結(jié)果顯示吸煙、高血脂是CCH的危險(xiǎn)因素，為防治CCH提供一定參考。