寧琳 韋良宏 黃映蓮

【關(guān)鍵詞】 質(zhì)子泵抑制劑;功能性消化不良

中圖分類號：R57 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.08.013

功能性消化不良（Funtional dyspepsia，F(xiàn)D）是消化內(nèi)科臨床診療中最常見的功能性胃腸病之一。羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)將FD定義為：在缺乏能解釋癥狀的器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病證據(jù)的情況下，起源于胃及十二指腸區(qū)域的消化不良癥狀表現(xiàn)，包括餐后飽脹不適、早飽、上腹痛或燒灼感[1]。羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)仍然沿用了該定義[2]。胃酸異常分泌及幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是FD的主要起病機(jī)制，抑酸及根治Hp是治療FD的常用手段，鑒于質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是抑制胃酸分泌及根治Hp的重要藥物，其在FD的治療中應(yīng)用廣泛。PPI對FD療效及作用機(jī)制尚未明確，本文就近年P(guān)PI在FD的應(yīng)用作一綜述。

1 與PPI相關(guān)的FD發(fā)病機(jī)制

1.1 FD與胃酸分泌 ?多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胃酸分泌異常及酸暴露可能是FD的主要病理生理機(jī)制之一，但胃酸如何作用于FD機(jī)制尚未明確[3]。Nakata-Fukuda等[4]對FD大鼠模型的滴酸試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過向近端十二指腸注入鹽酸使十二指腸酸化，可使大鼠對胃擴(kuò)張的敏感性增高，而壓力閾值降低，引起腹脹、進(jìn)食減少等癥狀，主要機(jī)制可能與刺激胃腸道5-羥色胺受體（5-hydroxytryptamine receptor）有關(guān)。應(yīng)用無線電監(jiān)測胃pH值技術(shù)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者白天特別是進(jìn)餐后十二指腸近端自發(fā)性酸暴露顯著增多，且餐后自發(fā)性酸暴露時(shí)間與消化不良癥狀積分呈正相關(guān)[5]。雖然FD患者的基礎(chǔ)胃酸分泌較正常人高，但進(jìn)一步臨床研究結(jié)果表明，仍有部分FD患者胃酸水平與正常人并無明顯差異，甚至低于正常人，因此FD因其病因多樣性和不確定性，其抑酸在治療上的地位及作用無肯定結(jié)論[6]。

1.2 Hp感染 研究表明，F(xiàn)D患者存在較高的Hp感染率。國外文獻(xiàn)資料顯示：FD患者的Hp感染率為43%～87%，我國FD患者的Hp感染率為67.3%，并認(rèn)為Hp感染可能加重某些上消化道癥狀，如腹痛、惡心、嘔吐、噯氣，從而降低FD患者常規(guī)治療的療效[7]。Yazdanbod等[8]臨床研究表明，Hp陽性FD患者胃黏膜中痛覺神經(jīng)肽，包括降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)分泌顯著升高，導(dǎo)致FD患者對容量擴(kuò)張的感覺閾值明顯低于正常人。國內(nèi)毋睿涵等[9]發(fā)現(xiàn)Hp感染后，F(xiàn)D患者胃黏膜淋巴結(jié)肥大細(xì)胞聚集，黏膜炎性活動(dòng)程度升高，黏膜水腫，胃排空延遲。Hp特別是CagA-陽性菌株不但能激活P53、 NF-kB等信號通路直接損傷胃黏膜，還能影響機(jī)體包括5-HT、生長素釋放肽、多巴胺和胃泌素等激素分泌，而這些激素水平的改變可能是導(dǎo)致功能性消化不良患者產(chǎn)生焦慮、抑郁等心理障礙的原因[10]。Kawamura等[11]研究表明除了消化功能癥狀改善外，通過為胃蛋白原的檢測發(fā)現(xiàn)，根治Hp后，胃黏膜炎癥及萎縮改善程度明確優(yōu)于未根治組。國內(nèi)黃紹樹[12]的研究也表明，泮托拉唑+克拉霉素+甲硝唑三聯(lián)抗Hp治療后，觀察組上腹部燒灼感、餐后飽脹、早飽感、上腹部疼痛癥狀積分均明顯低于僅使用常規(guī)治療的對照組，其中對上腹痛、上腹部燒灼感的改善效果尤為明顯。

2 PPI抑酸與FD治療

隨著胃酸與FD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，PPI能夠直接對胃黏膜分泌胃酸的壁細(xì)胞起作用，抑制壁細(xì)胞質(zhì)子泵酶（即H+-K+-ATP泵酶），因此能夠快速而明顯地抑制胃酸分泌，許多臨床研究結(jié)果也支持FD患者進(jìn)行PPI治療，已被納入《中國功能性消化不良專家共識(shí)意見（2015年，上海）》[13]。近年來，有關(guān)PPI治療FD在適應(yīng)證、療程及藥物選擇等方面取得了較大進(jìn)展，但也存在爭議[6]。

2.1 PPI抑酸與羅馬分型 根據(jù)發(fā)病癥狀，羅馬Ⅲ將功能性消化不良FD主要分為上腹痛綜合征（Epigastric Pain Syndrome，EPS）和餐后不適綜合征（Post-prandial Distress Syndrome，PDS），羅馬Ⅳ也基本沿用這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)[14]。有研究傾向于EPS患者胃酸升高，PPIs抑酸是主要治療手段，而針對PDS患者則選擇促胃動(dòng)力、抗抑郁精神類藥物為主[15]。張旭棟等[16]通過對比PPI、消化酶、促胃腸動(dòng)力藥不同作用機(jī)制藥物治療FD患者，研究結(jié)果顯示，對主要癥狀為上腹痛、上腹燒灼感和噯氣反酸的患者，PPI療效明顯優(yōu)于消化酶和促動(dòng)力藥，表明PPI可能適用于羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)中FD的EPS亞型，而不適用于PDS亞型。但國內(nèi)外也有報(bào)道FD大樣本隨機(jī)雙盲接受抑酸或促胃動(dòng)力治療研究中，F(xiàn)D各亞型患者療效相當(dāng)[17]。而近年來Russo等[18]分析FD患者皮膚胃電造影及血液胃腸激素發(fā)現(xiàn)，EPS及PDS兩個(gè)分型胃動(dòng)力參數(shù)及胃腸激素分泌無顯著差異，可見，PDS也并非僅與動(dòng)力障礙有關(guān)，EPS癥狀的出現(xiàn)可能并非僅與胃酸分泌異常有關(guān)。有調(diào)查顯示，10 000例接受調(diào)查者中符合FD、腸易激綜合征及胃食管反流病診斷的患者，有高達(dá)30.7%的患者存在2種或2種以上癥狀重疊[19]。綜上所述，由于FD亞型其標(biāo)準(zhǔn)的制定主要依據(jù)為臨床癥狀，而不是根據(jù)實(shí)際的胃酸分泌及胃動(dòng)力情況，且各種分型出現(xiàn)癥狀重疊率較高，對治療藥物選擇的指導(dǎo)意義有限。對FD患者加入24小時(shí)胃 pH值測定、胃動(dòng)力檢查、焦慮量表、抑郁量表等輔助檢查可能對進(jìn)一步認(rèn)識(shí)這一疾病并指導(dǎo)其治療有重要意義。

2.2 PPI藥物劑量及療程 隨著PPI在FD治療日益受到重視，無論國內(nèi)還是國外，PPI的使用每年都在增加，而PPI市場的無限擴(kuò)張給許多監(jiān)管機(jī)構(gòu)帶來了兩個(gè)相關(guān)的重要問題：治療費(fèi)用的逐步增加和潛在危害（如腸內(nèi)菌群失調(diào)）的增加[20]。因此觀察PPI治療FD患者在適應(yīng)證、療程及聯(lián)用藥物選擇等方面需嚴(yán)格把控。大量資料表明，多數(shù)FD患者經(jīng)常規(guī)劑量抑酸治療后臨床癥狀明顯改善[6]。理論上，對于酸相關(guān)性疾病，劑量越大，療效應(yīng)越顯著，但FD患者部分胃酸正常甚至減少，或僅表現(xiàn)為酸敏感異常，為減少醫(yī)療成本及服用PPI的不良反應(yīng)，有學(xué)者提示應(yīng)用小劑量PPI。有研究發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑治療FD患者8周后，常規(guī)劑量（20 mg，qd）組的療效顯著優(yōu)于較小劑量（10 mg，qd）組及大劑量（40 mg，qd）組。目前在抑酸藥物治療FD的劑量選擇上仍有較大爭議[21]。Pinto-Sanchez等[22]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用低劑量PPI治療4周后，F(xiàn)D患者癥狀改善顯著優(yōu)于安慰劑組，說明低劑量PPI治療FD是有效的，但低劑量PPI與標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI對FD患者療效無明顯差別。目前低劑量PPI無大量臨床研究證實(shí)，因此PPI劑量選擇上仍有較大爭議[6]。在酸相關(guān)疾病的治療中，PPI治療的療程是影響治療效果的重要因素。國內(nèi)FD指南抑酸治療的療程為2～4周，日本指南則提出與胃食管反流病重疊的難治性FD治療時(shí)間為4周，但均缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[13]。而近期Isshi等[23]研究發(fā)現(xiàn)，對于胃食管反流病重疊FD患者單用PPI治療4周，即可明顯緩解癥狀，被推薦為此類患者首選的治療方法。而對于使用8周常規(guī)劑量雷貝拉唑癥狀未見明顯緩解的胃食管反流病重疊FD患者，阿考替胺（acotiamide）300 mg/d與雷貝拉唑10 mg/d合用，或使用雙倍劑量雷貝拉唑20 mg/d，可使癥狀明顯緩解[24]。對使用PPI 4周后仍有消化不良癥狀的難治性FD患者，埃索美拉唑聯(lián)合治療2周，可聯(lián)用阿考替胺每次100 mg，每天3次，78%的消化不良癥狀得到整體改善[25]。因此，開展更多的前瞻性臨床研究，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度比較不同劑量PPI及療程的療效，并對病情復(fù)雜難治性FD患者確定PPI藥物治療FD的劑量及療程具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

2.3 新型PPI應(yīng)用 沃諾拉贊（Vonoprazan）為第三代質(zhì)子泵抑制劑，新型鉀離子競爭性酸阻滯劑（potassium-competitive acid blockers，P-CABs），與第一代（蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑）及第二代（埃索美拉唑、雷貝拉唑）PPIs劑相比，P-CABs具有起效迅速、低清除率、抑酸效果強(qiáng)、不受胃酸分泌影響、無需酸激活，且個(gè)體差異小等眾多優(yōu)點(diǎn)[26]。日本學(xué)者[27]通過對大樣本臨床研究FD患者中的療效患者的癥狀改善率分別為75.0%、60.0%和48.8%。在首次使用沃諾拉贊的患者中，患者的癥狀改善率分別為90.9%、66.7%和58.8%。對于已行8周PPI治療有抗藥性的患者，癥狀改善率分別為55.6%、53.8%和42.3%。在沃諾拉贊治療4周后，患者的癥狀評分明顯下降（P<0.01）。可見沃諾拉贊可能被用作一種新的FD治療藥物。然而，沃諾拉贊是否能作為FD患者的一線用藥，需要進(jìn)行更多的前瞻性研究。

3 PPI抗Hp與FD治療

作為根治Hp的主要藥物之一，PPI在根治FD合并Hp患者上亦頗受關(guān)注。FD發(fā)病病因之一就是幽門螺桿菌感染，且多數(shù)為隱性感染。國內(nèi)外有研究表明，Hp陽性FD患者經(jīng)過HP根除治療后可取得明顯的臨床療效，癥狀可顯著改善[8～10]。因此有學(xué)者[28～29]認(rèn)為，F(xiàn)D患者應(yīng)先接受幽門螺桿菌感染的檢測，如果檢測為陽性，應(yīng)提供根除治療，而且根除Hp后，F(xiàn)D患者胃黏膜腺體萎縮及腸化生相應(yīng)指標(biāo)得到明顯改善。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療后幽門螺桿菌的根除率在全球范圍內(nèi)呈下降趨勢，大劑量質(zhì)子泵抑制三聯(lián)治療（ high-dose proton pump inhibitor-based triple therapy，HD-PPI-TT）及序貫療法目前逐漸成為抗Hp新療法。Auesomwang等[30]研究發(fā)現(xiàn)使用HD-PPI-TT（蘭索拉唑60 mg/克拉霉素500 mg/阿莫西林1 g，每天2次，服用10天）和序貫療法（蘭索拉唑30 mg/阿莫西林1 g，每天2次，服用5天，然后服用蘭索拉唑30 mg/克拉霉素500 mg/甲硝唑400 mg，每天2次，服用5天）對比發(fā)現(xiàn)，在FD患者中，序貫療法比HD-PPI-TT更能實(shí)現(xiàn)幽門螺桿菌的根除 （85% vs 80%，P=0.47）。而是否預(yù)先使用PPI對FD患者的Hp根除率的影響尚存爭議[31]，國內(nèi)劉軍浩等[31]通過對納入功能性消化不良伴Hp感染患者120例研究三聯(lián)療法前使用PPI對Hp根除率的影響，結(jié)果顯示預(yù)先使用PPI的患者與未預(yù)先使用PPI的患者的Hp根除率相比無明顯差異，因此考慮根除Hp的FD患者無需預(yù)先停用PPI。根治Hp感染是否能使FD患者癥狀達(dá)到持續(xù)緩解，目前尚無定論。

4 總結(jié)

綜上所述，胃酸異常、Hp感染雖為FD發(fā)病的重要機(jī)制，但FD是一種異質(zhì)性疾病，其發(fā)病與多種機(jī)制有關(guān)。羅馬分型雖能指導(dǎo)部分患者PPI用藥，但仍需其他輔助方法修正。PPI藥物選用、劑量、療程仍需要進(jìn)一步探索，F(xiàn)D的PPI治療方案仍沒有一個(gè)特定的金標(biāo)準(zhǔn)，目前仍是醫(yī)學(xué)界待攻克的一大難題。雖然FD不會(huì)危及生命，但長期困擾患者，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，浪費(fèi)醫(yī)療資源，給社會(huì)、家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)。因此，對于FD的診斷和治療還需要繼續(xù)努力。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] ?寧琳，韋良宏，陳海東，等.功能性消化不良與代謝綜合征及其組分的相關(guān)性[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2019，48（1）：122-126.

[2] ?陳昺，嚴(yán)晶，孫志廣.功能性食管胃十二指腸病羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新與應(yīng)用[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2019，34（1）：107-111.

[3] ?Tomita T，Oshima T，F(xiàn)ukui H，et al.Role of acid in functional dyspepsia[J].Nihon Rinsho，2015，73（7）：1202-1208.

[4] ?Nakata-Fukuda M，Hirata T，Keto Y，et al.Inhibitory effect of the selective serotonin 5-HT3 receptor antagonist ramosetron on duodenal acidification-induced gastric hypersensitivity in rats[J].Eur J Pharmacol，2014，731：88-92.

[5] ?Suzuki H，Kusunoki H，Kamiya T，et al.Effect of lansoprazole on the epigastric symptoms of functional dyspepsia（ELF study）：a multi-centre，prospective，randomized，double-blind，placebo controlled clinical trial[J].United European Gastoente-rology Joural，2013，1（6）：445-452.

[6] ?鄧葵，劉純倫.胃酸與功能性消化不良[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2016，25（9）：1058-1061.

[7] ?趙丹，毛華.功能性消化不良病理生理機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2014，8（15）： 2880-2882.

[8] ?Yazdanbod A，Salimian S，Habibzadeh S，et al.Effect of Helicobacter pylorieradication in Iranian patients with functional dyspepsia： a prospective，randomized，placebo-controlled trial[J].Arch med sci，2015，11（5）：964-969.

[9] ?毋睿涵，藍(lán)宇，何鳳，等.幽門螺桿菌感染后功能性消化不良患者的胃黏膜肥大細(xì)胞變化[J].中華消化雜志，2018，38（6）：371-376.

[10] Meng WP，Wang ZQ，Deng JQ，et al.The Role of H.pylori CagA in Regulating Hormones of Functional Dyspepsia Patients[J].Gastroenterol Res Pract，2016，2016：7150959.

[11] Kawamura Y，F(xiàn)unaki Y，Yoshimine T，et al.Characteristics and Predictive Factor of Helicobacter pylori-Associated Functional Dyspepsia in Japanese Patients[J].Digestion，2019，10：1-9.

[12] 黃紹樹.根除幽門螺桿菌治療與功能性消化不良癥狀的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（23）：4394-4396.

[13] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸功能性疾病協(xié)作組.中國功能性消化不良專家共識(shí)意見（2015年，上海）[J].中華消化雜志，2016，36（4）：217-229.

[14] 安婧，劉詩.功能性胃腸病羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)解讀[J].醫(yī)學(xué)新知雜志，2017，27（5）：501-502.

[15] Vanheel H，Tack J.Therapeutic options for functional dyspepsia[J].Digestive diseases （Basel，Switzerland），2014，32（3）：230-234.

[16] 張旭棟，范一宏，沈佳佳，等.不同作用機(jī)制藥物對功能性消化不良療效特點(diǎn)的對照研究[J].胃腸病學(xué)，2017，22（8）：469-473.

[17] 鄧葵.質(zhì)子泵抑制劑治療功能性消化不良的臨床研究[D].重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2016.

[18] Russo F，Chimienti G，Clemente C，et al.Gastric Activity and Gut Peptides in Patients With Functional Dyspepsia： Postprandial Distress Syndrome Versus Epigastric Pain Syndrome[J].J Clin Gastroenterol，2017，51（2）：136-144.

[19] Rasmussen S，Susanne TH，Henriksen SL，et al.Overlap of syruptoms of gastroesophageal reflux disease，dyspepsia and irritable bowel syndrome in the general population[J].Scand J Gastroenterol，2015，50（2）：162-169.

[20] Revaiah PC，Kochhar R，Rana SV，et al.Risk of small intestinal bacterial overgrowth in patients receiving proton pump inhibitors versus proton pump inhibitors plus prokinetics[J].JGH Open，2018，2（2）：47-53.

[21] Iwakiri R，Tominaga K，F(xiàn)urtuta K，et al.Randomised clinical trial：rabeprazole improves symptoms in patients with functional dyspepsia in Japan[J].Aliment Pharmacol Ther，2013，38（7）： 729-740.

[22] Pinto-Sanchez MI，Yuan Y，Hassan A，et al.Proton pump inhibitors for functional dyspepsia[J].The Cochrane database of systematic reviews，2017，11：CD011194.

[23] Isshi K，Matsuhashi N，Joh T，et al.Proton pump inhibitor monotherapy is effective to attenuate dyspepsia symptoms associated with gastroesophageal reflux disease： a multicenter prospective observational study[J].J Gastroenterol，2019，54（6）：492-500.

[24] Takeuchi T，Takahashi Y，Kawaguchi S，et al.Therapy of gastroesophageal reflux disease and functional dyspepsia overlaps with symptoms after usual-dose proton pump inhibitor： Acotiamide plus usual-dose proton pump inhibitor versus double-dose proton pump inhibitor[J].J Gastroenterol Hepatol，2018，33（3）：623-630.

[25] Mayanagi S，Kishino M，Kitagawa Y，et al.Efficacy of acotiamide in combination with esomeprazole for functional dyspepsia refractory to proton-pump inhibitor monotherapy[J].Tohoku J Exp Med，2014，234（3）：237-240.

[26] Jaruvongvanich V，Poonsombudlert K，Ungprasert P.Vonoprazan versus proton-pump inhibitors for gastric endoscopic submucosal dissection-induced ulcers：a systematic review and meta-analysis[J].European journal of gastroenterology & hepatology，2018，30（12）： 1416-1421.

[27] Asaoka D，Nagahara A，Hojo M，et al.Efficacy of a potassium-competitive acid blocker for improving symptoms in patients with reflux esophagitis，non-erosive reflux disease，and functional dyspepsia[J].Biomed Rep，2017，6（2）：175-180.

[28] Tomita T，Oshima T，Miwa H，et al.New Approaches to Diagnosis and Treatment of Functional Dyspepsia[J].Curr Gastroenterol Rep，2018，20（12）：55.

[29] Shan J，Lei H，Shi W，et al.High Serum Pepsinogen I and beta Helicobacter pylori Infection Are Risk Factors for Aspirin-Induced Gastroduodenal Injury[J].Dig Dis，2018，36（1）：66-71.

[30] Auesomwang C，Maneerattanaporn M，Chey WD，et al.Ten-day high-dose proton pump inhibitor triple therapy versus sequential therapy for Helicobacter pylori eradication[J].Journal of gastroenterology and hepatology，2018，33（11）：1822-1828.

[31] 劉軍浩，康海鋒，李海燕，等.預(yù)先使用雷貝拉唑?qū)τ拈T螺桿菌根除率影響的研究[J].胃腸病學(xué)，2013，18（3）：360-362.