劉 敏

江蘇省徐州市賈汪區(qū)人民醫(yī)院，江蘇徐州 221011

頭孢菌素類抗生素具有抗菌作用強(qiáng)、組織體液濃度高、抗菌譜廣、不良反應(yīng)相對(duì)較少較輕等特點(diǎn)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。隨機(jī)抽取我院2017 年1月～2018 年12 月門診西藥房處方共計(jì)20 000張，其中使用最多的頭孢菌素類藥物分別是注射用頭孢他啶、注射用頭孢尼西、頭孢羥氨芐咀嚼片，由于臨床經(jīng)常出現(xiàn)擴(kuò)大使用抗生素范圍以及濫用現(xiàn)象，導(dǎo)致細(xì)菌的抗生素耐藥性明顯升高，不良反應(yīng)增多，也會(huì)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此必須合理使用頭孢菌素類抗生素，現(xiàn)分析我院頭孢菌素使用情況及皮試狀況，為合理應(yīng)用提供可行性建議，并將頭孢菌素類抗生素的皮試注意事項(xiàng)綜述如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用隨機(jī)抽取方式，選取2017 年1 月～2018年12 月門診西藥房處方共計(jì)20 000 張。

1.2 方法

對(duì)20 000 張?zhí)幏竭M(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)合抗菌藥物藥代學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及藥理機(jī)制，對(duì)我院門診處方中頭孢菌素類抗生素的使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。皮試方法為于患者前臂掌側(cè)行頭孢唑林及頭孢菌素原液皮試，皮試液濃度：均為500μg/mL，使用生理鹽水配制。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS17.0 對(duì)本組研究所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（s）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頭孢菌素使用情況

此次抽取的20 000 張?zhí)幏街校咕幬锸褂寐蔬_(dá)16.79%（計(jì)3358 張），其中頭孢菌素類抗菌藥物使用率達(dá)7.63%（計(jì)1526 張），包括口服頭孢菌素852 張?zhí)幏?，靜脈用頭孢菌素674 張，使用頭孢菌素類藥物的科室主要有急診科、兒科、口腔科、泌尿科及普外科，見表1、2。

表1 我院20000張?zhí)幏街蓄^孢菌素類抗菌藥物使用情況

表2 我院20000張?zhí)幏街蓄^孢菌素使用量排名

2.2 靜脈用頭孢菌素皮試情況

674 例靜脈使用頭孢菌素類抗菌藥物的處方中，首次用藥為592 例，連續(xù)用藥為82 例，其中592例首次用藥患者均做皮試試驗(yàn)，82 例連續(xù)用藥患者，其初次用藥亦均做皮試試驗(yàn)，再次用藥未再皮試，見表3。

表3 592例首次用頭孢菌素患者皮試情況

3 討論

3.1 頭孢菌素合理用藥情況

頭孢菌素類抗菌藥物因其作用強(qiáng)、安全性高、抗菌譜廣泛以及過敏反應(yīng)較青霉素類抗菌藥物低等優(yōu)點(diǎn)而廣泛應(yīng)用于臨床。頭孢菌素的核心是7-氨基頭孢烯酸，是從頭孢菌素C 中衍生出來，并已證實(shí)與青霉素的核心即6-氨基青霉烷酸相似。頭孢菌素藥物可分布于身體各個(gè)部位，且其為殺菌劑，濃度足夠的話可以把細(xì)菌殺死，而非抑菌劑，因此可以用于比較重的感染治療。隨著頭孢菌素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌往往出現(xiàn)耐藥性，甚至是多重耐藥[1-2]。因此，正確合理使用頭孢菌素類抗菌藥物是提高療效、降低藥物不良反應(yīng)及減緩耐藥性的關(guān)鍵。

現(xiàn)我院對(duì)于頭孢菌素類藥物的使用，主要集中在第三代頭孢和第二代頭孢，尤其是頭孢他啶的使用率占所有頭孢菌素類的35.82%，臨床應(yīng)用時(shí)主要根據(jù)藥物的特點(diǎn)和感染環(huán)境進(jìn)行用藥選擇。當(dāng)然在有藥敏條件下用藥會(huì)更明確，不宜完全憑經(jīng)驗(yàn)用藥，對(duì)于考慮G+菌感染者首選第一代頭孢，而不適宜用第三代頭孢。因三代頭孢對(duì)GNB 產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但對(duì)ESBLs 和AmpC 酶不穩(wěn)定，對(duì)銅綠假單胞菌具有高度的抗菌活性，對(duì)G-菌作用遠(yuǎn)較第一、二代頭孢菌素為強(qiáng)，而且對(duì)第一、二代頭孢菌素耐藥的某些菌株仍然有效[3]。所以，對(duì)于皮膚科及外科等考慮銅綠假單胞菌感染者應(yīng)用第三代頭孢菌素，而對(duì)G-菌感染者首先考慮應(yīng)用第三代頭孢菌素[4-5]。

我院頭孢菌素抗菌藥物臨床應(yīng)用中存在的問題：（1）重復(fù)給藥[6-7]。如同時(shí)予以阿莫西林克拉維酸鉀及頭孢拉定膠囊抗感染治療，二者均為β-內(nèi)酰胺類抗生素，共同作用于青霉素結(jié)合位點(diǎn)，形成競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，兩者聯(lián)用不增強(qiáng)抗菌作用，反而增加不良反應(yīng)發(fā)生率，不宜聯(lián)用。（2）配伍不合理[8-9]。如頭孢克洛與羅紅霉素聯(lián)用。頭孢克洛作用機(jī)制主要為其化學(xué)結(jié)構(gòu)中β 內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺基與肽聚糖五肽相似，其余PBP 共價(jià)結(jié)合使其滅活，因而影響肽聚糖合成，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁主要成分粘肽的合成，最終使細(xì)菌細(xì)胞破裂而死亡，屬于繁殖期殺菌劑，而羅紅霉素主要作用于細(xì)菌細(xì)胞核糖體50S 亞單位，阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，屬于生長(zhǎng)抑菌劑。兩種抗生素聯(lián)合應(yīng)用則相互拮抗，致使頭孢菌素類抗菌藥物活性減弱。（3）溶媒選擇不合理[10]。注射用頭孢噻肟加入5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，出現(xiàn)混濁現(xiàn)象，β-內(nèi)酰胺類在近中性（pH=6 ～7）溶液中較為穩(wěn)定，酸性或堿性溶液均易使β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，失去抗菌活性，尤其是頭孢噻肟在酸性葡萄糖注射液中降解極快，故應(yīng)選生理鹽水做溶媒。（4）用法不當(dāng)。如頭孢羥氨芐咀嚼片，成人每天2 次，1 次1 片，頭孢羥氨芐半衰期為0.5 ～1.0h，故應(yīng)改每天3 次，1 次2 片。（5）無適應(yīng)證用藥現(xiàn)象[11-12]。如應(yīng)用抗病毒藥聯(lián)合頭孢菌素類抗菌藥物治療上呼吸道感染。頭孢菌素只對(duì)細(xì)菌感染有治療作用，對(duì)病毒、真菌、支原體、衣原體等引起的感染無治療作用。常見的上呼吸道感染大多是由病毒引起的，若單純病毒引起的上呼吸道感染，不應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用抗生素，不僅可引起不良反應(yīng)、二重感染，并易造成細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，還增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成醫(yī)藥資源的浪費(fèi)。（6）不按照抗生素階梯用藥[13-14]。按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其在體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥，輕癥感染多贏選擇口服用藥，重癥、全身性感染患者初始治療應(yīng)靜脈給藥，待臨床癥狀改善或基本穩(wěn)定后，改為口服用藥，即采用序貫用藥治療確保藥效。如咽喉炎患者使用第一代頭孢菌素即可，無須采用靜脈滴注三代頭孢菌素類藥物。

3.2 頭孢菌素類抗菌藥物皮試問題

2005 年版中華人民共和國(guó)藥典《臨床用藥須知》，2004 年《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中明確規(guī)定：青霉素鈉注射前必須進(jìn)行青霉素皮試試驗(yàn)，陽性反應(yīng)者禁用，頭孢菌素類抗生素?zé)o須皮試，但要求在“用本品前，須詳細(xì)詢問患者先前有否對(duì)頭孢菌素類、青霉素類或其他藥物過敏史”。因此，頭孢菌素類藥物是否進(jìn)行皮試基本各自醫(yī)院規(guī)定。同時(shí)指出，對(duì)青霉素過敏的患者仍然可以使用頭孢菌素類藥物，但應(yīng)注意青霉素與頭孢菌素有部分交叉過敏反應(yīng)。關(guān)于頭孢菌素類抗菌藥物應(yīng)用前是否需要進(jìn)行皮試，長(zhǎng)期以來始終存在諸多爭(zhēng)議[15]。

針對(duì)兩類藥物皮試的區(qū)別對(duì)待，主要因?yàn)榍嗝顾氐倪^敏反應(yīng)較多，且后果嚴(yán)重，而頭孢菌素類過敏反應(yīng)較少，主要包括過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)和二重感染、血液與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)毒性、戒酒硫樣反應(yīng)等，相對(duì)后果相對(duì)較輕。且青霉素批示準(zhǔn)確率為60%，而頭孢菌素則＜30%。

頭孢菌素類抗原-抗體反應(yīng)的變應(yīng)原決定簇異質(zhì)性很大，且至今尚未完全明確。頭孢菌素最重要的β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏原在降解時(shí)極易分解，且主要分為兩大類，一是在生物合成階段殘留的蛋白質(zhì)多肽類雜質(zhì)—外源性過敏原；二是在化學(xué)合成階段殘留的及其在貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后的產(chǎn)物經(jīng)過自身聚合，生成高分子聚合物—內(nèi)源性過敏原。頭孢菌素的抗原決定簇除了β-內(nèi)酰胺環(huán)外，還與其形成的以R1 側(cè)鏈為主的高分子致敏性聚合物相關(guān)[16]，兩者均可引起過敏反應(yīng)。所以，青霉素類抗菌藥物與頭孢菌素類交叉過敏的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是β-內(nèi)酰胺環(huán)，頭孢菌素β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)裂開后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基，而是生成以側(cè)鏈為主的各異的抗原簇，所以頭孢菌素和青霉素之間，只要側(cè)鏈不同，就不可能發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。

頭孢菌素類藥物抗原多樣性及抗體的不均一性，單純使用青霉素作皮試，不能完全預(yù)測(cè)出特異免疫反應(yīng)的個(gè)體，對(duì)青霉素不過敏的患者卻可能對(duì)頭孢菌素過敏；調(diào)查結(jié)果顯示，使用原液作為皮試液，應(yīng)用后未發(fā)生一例過敏反應(yīng)，而使用頭孢唑林作為皮試液進(jìn)行皮試后，有15 例患者再次出現(xiàn)過敏反應(yīng)，這是由于不同頭孢菌素類抗菌藥物，其抗原決定簇并不完全相同，而統(tǒng)一使用頭孢唑林作為皮試液，其安全性仍有待商榷。綜上所述，頭孢菌素類藥物皮試方法尚未定型，其藥物濃度高則增加危險(xiǎn)及假陽性，濃度低則假陰性增多。

此次調(diào)查統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示頭孢唑啉皮試組與頭孢菌素原液皮試組檢驗(yàn)陽性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），提示使用頭孢菌素類抗菌藥物原液進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)，能顯著降低假陰性的發(fā)生率[6]，更好的指導(dǎo)臨床用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)單一使用青霉素及頭孢唑啉作皮試進(jìn)行改進(jìn)，皮試液改為頭孢菌素原液配制成濃度為500μg/mL 的稀釋液，即皮試液與注射藥物相同，同批號(hào)并且新鮮配制，以此對(duì)安全、合理使用抗菌藥物提供可靠的參考。