梁楠　孫文艷　李鑫德　潘明子　賈兆通

[摘要] 目的 探討高尿酸血癥是否是小于胎齡兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素。方法 選取2014年1月—2019年3月在我院產(chǎn)科住院生產(chǎn)的產(chǎn)婦8 046例，根據(jù)是否分娩了小于胎齡兒分為小于胎齡兒組（639例）和非小于胎齡兒組（7 407例），采集產(chǎn)婦和新生兒的相關(guān)信息，進(jìn)行Logistic回歸分析，探討小于胎齡兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 并發(fā)妊娠期高血壓疾?。∣R=4.099，P<0.001）、羊水過少（OR=2.818，P<0.001）、并發(fā)高尿酸血癥（OR=1.970，P<0.001）、早產(chǎn)（OR=1.273，P<0.05）是分娩小于胎齡兒的危險(xiǎn)因素;妊娠期體質(zhì)量增加、并發(fā)妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠、分娩次數(shù)多的孕婦，小于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。結(jié)論 高尿酸血癥可能是孕婦分娩小于胎齡兒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞] 嬰兒，小于胎齡;危險(xiǎn)因素;高尿酸血癥

[中圖分類號(hào)] R723.19;R589.9 ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A ?[文章編號(hào)] ?2096-5532（2019）04-0419-04

[ABSTRACT] Objective To investigate whether hyperuricemia is a risk factor for small-for-gestational-age （SGA） infants. Methods A total of 8 046 parturients in our hospital from January 2014 to March 2019 were enrolled， and the subjects were divi-ded into SGA group （n=639） and non-SGA group （n=7 407） according to whether an SGA infant was delivered. Relevant information of parturients and infants were collected to perform a logistic regression analysis and to investigate the risk factors for SGA infants. ?Results Gestational hypertension （OR=4.099，P<0.001）， oligohydramnios （OR=2.818，P<0.001）， hyperuricemia （OR=1.970，P<0.001）， and premature delivery （OR=1.273，P<0.05） were found to be the risk factors for SGA， and pregnancy with an increased body mass index， gestational diabetes or pregnancy with pre-existing diabetes， and multiple deliveries were found to be associated with lower risk of SGA. ?Conclusion Hyperuricemia may be an independent risk factor for SGA infants.

[KEY WORDS] infant， small for gestational age; risk factors; hyperuricemia

高尿酸血癥（HUA）是一種常見的代謝性疾病，近年來，我國(guó)HUA的患病率不斷增高，女性患病率約為7.9%，沿海省份的患病率更高[1-2]。HUA不僅能引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，也是很多疾病如心血管疾病、糖尿病等發(fā)病的危險(xiǎn)因素[3-5]。小于胎齡兒是導(dǎo)致新生兒死亡和發(fā)育障礙的重要原因之一，明確與該疾病發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，可以為高危人群的篩查和早期預(yù)防提供線索。近年來基于日本、美國(guó)人群的研究發(fā)現(xiàn)，HUA與小于胎齡兒的發(fā)生有相關(guān)性，但這些研究的樣本量較小，且結(jié)論是否適用于我國(guó)人群尚不明確[6-7]。本文采用回顧性研究的方法，分析了近5年來在我院分娩的產(chǎn)婦病歷資料，分析小于胎齡兒發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，探討HUA是否與小于胎齡兒發(fā)生相關(guān)，以期為我國(guó)人群小于胎齡兒的預(yù)防提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月1日—2019年3月5日我院產(chǎn)科病房住院并分娩活嬰的產(chǎn)婦，入選標(biāo)準(zhǔn)：①住院期間檢測(cè)了母親的血清生化指標(biāo)，包括尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）等;②生產(chǎn)時(shí)胎兒周齡在28～42周之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：①死胎、新生兒死亡;②伴有惡性腫瘤、急性或慢性腎衰竭、嚴(yán)重的肝功能障礙者;③入選前2月內(nèi)曾服用或正在服用糖皮質(zhì)激素、阿司匹林、利尿劑、免疫抑制劑或其他影響UA排泄的藥物者;④伴有其他嚴(yán)重伴發(fā)疾病的病人。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

女性HUA的診斷參照《中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)》標(biāo)準(zhǔn)，血UA水平>420 μmol/L為HUA[8]。小于胎齡兒的診斷參考《實(shí)用新生兒學(xué)》（第4版），定義為新生兒生產(chǎn)時(shí)的體質(zhì)量小于同周齡胎兒出生體質(zhì)量分布的第10百分位數(shù);新生兒出生體質(zhì)量的分布曲線和各周齡體質(zhì)量的第10百分位數(shù)參考2015版《中國(guó)不同胎齡新生兒出生曲線研制》[9]。

1.3 數(shù)據(jù)采集和分析

通過我院臨床科研大數(shù)據(jù)平臺(tái)篩選符合進(jìn)入和排除條件的研究對(duì)象，根據(jù)新生兒是否為小于胎齡兒，將所有研究對(duì)象分為小于胎齡兒組（SGA組）和非小于胎齡兒組（NSGA組）。采集產(chǎn)婦的一般信息，包括年齡、民族;病史相關(guān)信息，包括血壓、妊娠期體質(zhì)量增加、既往史、吸煙史、飲酒史、妊娠次數(shù)、活胎次數(shù)、流產(chǎn)次數(shù)、生育次數(shù)、藥物治療史;實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果，包括UA、TC、TG、FPG。采集新生兒的出生體質(zhì)量及孕周。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，數(shù)據(jù)間比較采用卡方檢驗(yàn);計(jì)量資料結(jié)果用±s形式表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（正態(tài)分布）或秩和檢驗(yàn)（非正態(tài)分布）。對(duì)兩組產(chǎn)婦和新生兒的相關(guān)資料進(jìn)行單因素分析， 然后將組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic回歸分析。危險(xiǎn)因素分析采用二元Logistic回歸（前進(jìn)法）。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) ?果

2.1 研究對(duì)象的基本特征

本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)婦8 046例，年齡16～54歲，平均（34.40±4.85）歲，漢族人占99.2%。產(chǎn)婦HUA的患病率為9.9%（800例），妊娠期高血壓（HDP）的患病率為21.8%（1 751例），妊娠期糖尿病及糖尿病合并妊娠（GDM/PGDM）的合計(jì)患病率為21.1%（1 699例）。而新生兒早產(chǎn)的發(fā)生率為26.1%（2 098例），符合小于胎齡兒診斷者占7.9%（639例）。

2.2 SGA組和NSGA組臨床特征比較

SGA組639例，NSGA組7 407例。SGA組新生兒出生體質(zhì)量、孕周、母親妊娠期體質(zhì)量增加值以及GDM/PGDM的合計(jì)患病率均顯著低于NSGA組（Z=-33.02～-4.87，χ2=9.76，P<0.01），而其母親的UA和TC水平均顯著高于NSGA組（Z=-13.34～-3.63，P<0.01），且HDP、HUA、早產(chǎn)和羊水過少等的發(fā)生率亦顯著高于NSGA組（χ2=33.88～341.48，P<0.01）。見表1。

2.3 小于胎齡兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

Logistic回歸分析中，以分娩次數(shù)為有序分類變量，妊娠期體質(zhì)量增長(zhǎng)值、TC水平為連續(xù)性變量，是否并發(fā)HUA、是否并發(fā)HDP、是否并發(fā)羊水過少、是否合并GDM/PGDM、是否早產(chǎn)、是否雙胎或多胎妊娠為二分類變量，因變量設(shè)定為“是否分娩了小于胎齡兒新生兒”，是=1，否=0，其他二分類變量亦采用該賦值標(biāo)準(zhǔn);有序分類變量和連續(xù)性變量以原始數(shù)值的形式納入分析。結(jié)果顯示，妊娠期體質(zhì)量增長(zhǎng)值較高、并發(fā)GDM或PGDM、分娩次數(shù)多均與小于胎齡兒的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)（OR=0.540～0.955，P<0.001），在其他因素不變的情況下，孕婦體質(zhì)量增長(zhǎng)每增加1 kg，小于胎齡兒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就減少4.5%;并發(fā)GDM或PGDM的孕婦與不合并者相比，小于胎齡兒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)減少56.0%;分娩次數(shù)每增加1次，小于胎齡兒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)減少16.7%。并發(fā)HDP、并發(fā)羊水過少、并發(fā)HUA、早產(chǎn)則與小于胎齡兒發(fā)生呈正相關(guān)（OR=1.273～4.099，P<0.05），在其他因素不變的情況下，并發(fā)HDP的產(chǎn)婦與不合并者比較，分娩小于胎齡兒新生兒的可能性?將增加3倍以上;并發(fā)羊水過少、HUA或早產(chǎn)者分娩小于胎齡兒的危險(xiǎn)度分別是不并發(fā)者的2.82倍、1.97倍和1.27倍。各危險(xiǎn)因素的相對(duì)危險(xiǎn)度及可信區(qū)間見表2。

3 討 ?論

與適于胎齡兒相比，小于胎齡兒在出生后初期的生長(zhǎng)發(fā)育較慢[10]，可能與新生兒窒息、低糖血癥、血小板減少的發(fā)生及早期的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良等因素相關(guān)[11-13];而小于胎齡兒出生后的追趕生長(zhǎng)現(xiàn)象又與成年后的代謝綜合征發(fā)病相關(guān)[14-15]。目前，對(duì)小于胎齡兒的機(jī)制研究主要集中在3個(gè)方面：母體因素、胎兒因素和胎盤臍帶因素[16]。①母體因素：如母體孕期營(yíng)養(yǎng)不足，胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育所需的能量和營(yíng)養(yǎng)成分供應(yīng)缺少，將影響胎兒的體格發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。一項(xiàng)關(guān)于孕期營(yíng)養(yǎng)的研究發(fā)現(xiàn)，小于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與高能量密度但營(yíng)養(yǎng)不均衡性飲食呈正相關(guān)，而與含蔬菜、水果、全谷類的營(yíng)養(yǎng)豐富性飲食呈負(fù)相關(guān)[17]。②胎兒因素：胎兒本身的疾病可能導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異常和發(fā)育異常。③胎盤臍帶因素：胎盤臍帶因素主要通過影響胎兒血供導(dǎo)致胎兒發(fā)育滯后。HDP誘發(fā)小于胎齡兒的主要機(jī)制是通過影響胎盤的血流動(dòng)力學(xué)和損傷血管內(nèi)皮產(chǎn)生[18];有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期間臍帶血流異常導(dǎo)致的胎兒低氧血癥，或不伴血流動(dòng)力學(xué)異常的慢性絨毛膜炎，都是小于胎齡兒發(fā)生的可能機(jī)制[19-20]。雙胎或多胎妊娠引起的小于胎齡兒也有部分原因是因?yàn)樘ケP靜脈供血不均而導(dǎo)致。

2012年AKAHORI等[6]進(jìn)行的病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，妊娠期血UA是分娩小于胎齡兒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這個(gè)研究是基于40例小于胎齡兒的母親及80例正常對(duì)照新生兒母親進(jìn)行的，雖然有臨床意義，但是因?yàn)闃颖纠龜?shù)比較少，且排除了血壓異常的人群，因此結(jié)論只能謹(jǐn)慎地適用于血壓正常的孕婦。HAWKINS等[7]對(duì)妊娠期高血壓人群的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓疾病并發(fā)HUA也與胎兒不良結(jié)局有關(guān)，尤其是小于胎齡兒和早產(chǎn)兒。國(guó)內(nèi)暫無HUA與小于胎齡兒的臨床研究，但是對(duì)小于胎齡兒發(fā)病的其他危險(xiǎn)因素研究較多，發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素主要包括妊娠期高血壓疾病、雙胎或多胎妊娠、羊水過少、妊娠期體質(zhì)量增加較少、孕前期消瘦等[21-24]。本研究應(yīng)用Logistic回歸方法，分析了與分娩小于胎齡兒可能相關(guān)的多項(xiàng)危險(xiǎn)因素，主要包括并發(fā)HDP、羊水過少、HUA和早產(chǎn)等，與上述研究的結(jié)果較為一致，并進(jìn)一步驗(yàn)證了在我國(guó)人群中HUA也可能是小于胎齡兒發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，其危險(xiǎn)度僅次于HDP和羊水過少。

血UA在生理濃度下雖有抗炎作用，但超出正常值范圍后可作為促炎因子導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[25]。推測(cè)HUA與小于胎齡兒發(fā)生有關(guān)的原因可能是：由于母體血UA水平處于過飽和狀態(tài)（>420 μmol/L），在胎盤等血流速度較慢的組織血管叢處，可能有細(xì)小的UA鹽晶體析出，從而誘發(fā)微小血管的炎癥反應(yīng)，影響胎兒與母體間的氣體交換和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換。此外，HUA和高血壓是相互促進(jìn)、相互影響的[26-27]，在小于胎齡兒的發(fā)生過程中二者可能起到協(xié)同作用。提示妊娠期婦女伴發(fā)HUA需要引起關(guān)注和重視，并在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)進(jìn)行必要的干預(yù)。

此外，本研究結(jié)果還顯示，妊娠期體質(zhì)量增長(zhǎng)值大、并發(fā)GDM/PGDM、分娩次數(shù)多的產(chǎn)婦分娩小于胎齡兒的可能性比較低。但是也應(yīng)該注意到，過多的妊娠期體質(zhì)量增加會(huì)使妊娠期糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，使巨大兒和大于胎齡兒的出生概率增加[28-29];不管是短期還是長(zhǎng)期來看，妊娠期糖尿病都是增加孕婦、胎兒健康隱患的不利因素[30-31]。因此，孕婦在妊娠期應(yīng)當(dāng)在醫(yī)師指導(dǎo)下合理調(diào)節(jié)體質(zhì)量增長(zhǎng)，平衡營(yíng)養(yǎng)攝入，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，以盡量避免不良的妊娠結(jié)局的發(fā)生。

本研究的局限性在于研究人群范圍較窄，不能完全代表我國(guó)整體人群;此外，本研究是一個(gè)回顧性研究，小于胎齡兒發(fā)生的病因需要多中心大樣本前瞻性的隊(duì)列研究進(jìn)一步確定。

綜上所述，妊娠期高血壓疾病、羊水過少、早產(chǎn)、HUA都是孕婦分娩小于胎齡兒的可能危險(xiǎn)因素。臨床實(shí)踐中應(yīng)該對(duì)孕婦進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕逃蜕钪笇?dǎo)，并注意監(jiān)測(cè)胎兒的生長(zhǎng)速度，盡量減少小于胎齡兒的發(fā)生。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）