管曉波 徐靜文 劉群 童艷晨 陸崢 劉飛

[摘要]?目的?探討利培酮聯合鹽酸多奈哌齊對精神分裂癥病人精神癥狀及認知功能的治療效果。

方法

選取精神分裂癥病人120例，隨機分為干預組和對照組。干預組病人聯合服用利培酮片和多奈哌齊片，對照組病人只服用利培酮片，共服用24周。分別于治療前、治療12和24周末，采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）、簡易智力狀態(tài)檢查（MMSE）、韋氏記憶量表（WMS）、韋氏成人智力量表（WAIS-RC）對兩組病人進行精神癥狀和認知功能的評定。

結果?干預組55例、對照組56例完成隨訪。治療12、24周末干預組操作IQ、記憶商數評分顯著高于對照組（F=7.877～19.075，P<0.01），治療24周末干預組PANSS的總分、陽性分、陰性分顯著低于對照組（F=4.375～6.115，P<0.05）。兩因素重復測量方差分析顯示，兩組PANSS陰性分在不同時間點的數據差異有統計學意義（F=6.616，P<0.01），兩組PANSS總分、PANSS陽性分、PANSS陰性分、操作IQ、總IQ、記憶商數評分的分組主效應差異有統計學意義（F=4.027～21.065，P<0.05、0.01）。

結論?與單用利培酮相比，利培酮聯合鹽酸多奈哌齊治療能有效改善精神分裂癥病人的精神癥狀和部分認知功能。

[關鍵詞]?精神分裂癥;利哌立酮;多奈哌齊;情感癥狀;認知;治療結果

[中圖分類號]?R749.3

[文獻標志碼]?A

[文章編號]??2096-5532（2019）06-0657-04

doi：10.11712/jms201906007

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

EFFECT OF RISPERIDONE COMBINED WITH DONEPEZIL ON MENTAL SYMPTOM AND COGNITIVE FUNCTION IN PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA

GUAN Xiaobo， XU Jingwen， LIU Qun， TONG Yanchen， LU Zheng， LIU Fei

（The Third Rehabilitation Ward， Shanghai Third Civil Mental Center， Shanghai 200435， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate the therapeutic effect of risperidone combined with donepezil hydrochloride on mental symptom and cognitive function in patients with schizophrenia.

Methods A total of 120 patients with schizophrenia were randomly divided into intervention group and control group. The patients in the intervention group were given risperidone tablets combined with donepezil tablets， and those in the control group were given risperidone tablets alone. The course of treatment was 24 weeks for both groups. Before treatment and at weeks 12 and 24 of treatment， Positive and Negative Syndrome Scale （PANSS）， Mini-Mental State Examination， Wechsler Memory Scale， and Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised by China were used to assess mental symptom and cognitive function.

Results A total of 55 patients in the intervention group and 56 in the control group completed follow-up. At weeks 12 and 24 of treatment， the intervention group had significantly higher scores of performance IQ and memory quotient than the control group （F=7.877-19.075，P<0.01）， and at week 24 of treatment， the intervention group had significantly lower total score， positive score， and negative score of PANSS than the control group （F=4.375-6.115，P<0.05）. The two-way analysis of variance with repeated measures showed that there was a significant difference in the negative score of PANSS between the two groups at different time points （F=6.616，P<0.01）， and there was a significant difference between the two groups in the main effects of total score， positive score， and negative score of PANSS and scores of performance IQ， overall IQ， and memory quotient （F=4.027-21.065，P<0.05 or P<0.01）.

Conclusion Compared with risperidone alone， risperidone combined with donepezil hydrochloride can effectively improve mental symptom and partial cognitive function in patients with schi-

zophrenia.

[KEY WORDS] schizophrenia; risperidone; donepezil; schizophrenia; affective symptoms; cognition; treatment outcome

精神分裂癥是一種慢性衰退性疾病，累及約1%人口，通常需要終身服用抗精神病藥物治療[1]。認知障礙在精神分裂癥病人精神癥狀出現之前已經存在，并伴隨著整個病程。精神分裂癥的認知障礙主要表現在加工速度、注意和警覺、工作記憶、詞語學習和詞語記憶、視覺學習和記憶、理解和解決問題、抽象思維和信息整合等方面，這些損害主要與大腦額葉功能的缺陷以及顳葉海馬功能的異常等有關[2]。有研究表明，陰性癥狀與認知功能障礙密切相關，并推測兩者可能提示有潛在的腦損害[10]。有研究觀察了非典型抗精神病藥物和膽堿酯酶抑制劑聯用對認知功能的改善是否有增效作用[3]，但到目前為止，膽堿酯酶抑制劑治療精神癥狀的效果并不確定。本研究以精神分裂癥病人為研究對象，在利培酮作為抗精神病藥物基礎上輔以多奈哌齊治療，進一步探討二者聯合治療對精神分裂癥病人精神癥狀和認知功能的療效。

1?對象和方法

1.1?研究對象

研究對象來源于2016年6—7月上海市民政第三精神衛(wèi)生中心的門診或住院病人。入組標準：①符合國際精神與行為障礙分類第10版（ICD-10）精神分裂癥診斷標準;②年齡為40～65歲，性別不限，右利手;③小學以上文化程度;④精神分裂癥總病程≥2年;⑤治療前需停止服用任何抗精神病藥物，藥物清洗期2周;⑥在研究期間能夠按時服用研究藥物，或者有人督促服藥。排除標準：①有腦器質性疾病或嚴重的頭部外傷史;②精神發(fā)育遲滯;③有其他影響認知功能的疾病;④有較嚴重的軀體疾病，如糖尿病、肝腎功能不全、心血管意外等;⑤風險評估存在暴力或者自傷行為，或明顯具有暴力或自傷傾向;⑥孕婦或哺乳期婦女。共入選精神分裂癥病人120例，將其隨機分為干預組和對照組。本研究獲上海市民政第三精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準。受試者及其法定監(jiān)護人或直系親屬對研究知情，均理解試驗目的和過程，并簽署知情同意書。

1.2?評定量表

1.2.1?一般情況問卷?使用研究者自編的一般情況問卷采集病人姓名、性別、年齡、民族、受教育年限、體質量、病程、家族史等一般人口學資料及疾病相關資料。

1.2.2?陽性與陰性癥狀量表（PANSS量表）?用于評定精神病性癥狀的嚴重程度。由陽性量表7項、陰性量表7項、一般精神病理量表16項、附加癥狀3項，共33項組成。該量表主要適用于成年人，由經過訓練的精神科醫(yī)師為病人做精神檢查，綜合臨床檢查和知情人提供有關信息（通常為評定前1周內的信息）進行評定，整個評定約需時20 min。該量表經臨床測試有良好的信度和效度。采用7級評分法評分，分值越高，癥狀越嚴重，最低分30分[4]。

1.2.3?簡易智力狀態(tài)檢查（MMSE）?MMSE共包括19項，總分30分，每項回答或操作正確計1分。按受教育程度修訂的分界值為：未受教育（文盲組）17分，受教育年限≤6年（小學組）20分，受教育年限>6年（初中及以上組）24分;各組評分低于該組分界值者提示認知功能受損[5]。

1.2.4?韋氏記憶量表（WMS）?WMS是由湖南醫(yī)科大學龔耀先編制的成套記憶測驗（1989年版），包括個人經歷、時間、空間的定向、數字順序關系、邏輯理解記憶、順背和倒背數字、視覺再生以及聯想學習等7個子測驗。根據不同的年齡將測驗所得粗分換算成記憶商數（MQ）[6]。

1.2.5?韋氏成人智力量表（WAIS-RC）?由湖南醫(yī)科大學龔耀先編制（1992年版），包括言語IQ和操作IQ。言語IQ包括知識、領悟、算術、相似、數字廣度、詞匯;操作IQ包括數字符號、填圖、木塊圖、圖片排列、圖形拼湊[7]。

1.3?治療與評估

干預組服用利培酮片（規(guī)格1 mg，江蘇恩華制藥，根據病情用量為2～4 mg/d）+多奈哌齊片（規(guī)格5 mg，山東羅欣藥業(yè)，用藥方案為10 mg/d、分2次口服），對照組只服用利培酮片，共服用24周。分別于治療前和治療12、24周末進行相關量表評估。PANSS量表及認知測驗均由兩名專門受過培訓的主治醫(yī)師獨立完成，一致性檢驗Kappa值為0.86。均在寬敞安靜的環(huán)境下完成測驗，認知測驗分別在同一天的上下午完成以避免疲勞效應。

1.4?統計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。一般人口學資料中的計量資料數據以±s表示，組間比較采用t檢驗;計數資料比較采用卡方檢驗。兩組PANSS量表和認知功能測量結果比較采用重復測量方差分析、多元方差分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2?結?果

2.1?兩組一般資料比較

本文納入的120例精神分裂癥病人中，111例完成隨訪，其中干預組55例、對照組56例。兩組病人性別、年齡、受教育年限、體質量、病程、家族史、吸煙史等比較差異均無顯著性（P>0.05）。見表1。

干預組病人利培酮平均日用量為（3.96±1.66）mg，對照組為（3.70±1.48）mg，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2?兩組治療前后精神癥狀和認知水平的比較

以性別、年齡、受教育年限、病程作為協變量進行多元方差分析，治療前兩組PANSS總分、PANSS陽性分、PANSS陰性分、一般病理、MMSE、言語IQ、操作IQ、總IQ、MQ評分等差異均無統計學意義（P>0.05）;治療12周末干預組操作IQ、MQ評分顯著高于對照組（F=7.877、10.923，P<0.01）;治療24周末干預組的PANSS總分、PANSS陽性分、PANSS陰性分顯著低于對照組（F=4.375～6.115，P<0.05），操作IQ、MQ評分顯著高于對照組（F=12.589、19.075，P<0.01）。

兩因素重復測量方差分析顯示，兩組PANSS陰性分在不同時間點的數據差異有統計學意義（F=6.616，P<0.01），兩組PANSS總分、PANSS陽性分、PANSS陰性分、操作IQ、總IQ、MQ評分的分組主效應差異具有統計學意義（F=4.027～21.065，P<0.05、0.01），兩組各指標均不存在時間和分組的交互作用（P>0.05）。見表2。

2.3?不良反應

對照組病人出現便秘1例，失眠1例，竇性心動過速1例;干預組出現胃腸不適1例，便秘2例，竇性心動過速1例。兩組病人均未出現明顯實驗室檢查指標異常。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。

3?討?論

陰性癥狀為精神分裂癥病人的主要癥狀之一，是導致該病病人長期功能性損害的主要因素[8]。SINGH等[9]對多項臨床試驗進行回顧性分析后指出，膽堿酯酶抑制劑聯合抗精神病藥物能有效改善精神分裂癥病人PANSS量表的陰性癥狀評分和一般病理評分。本研究結果顯示，干預組治療24周末PANSS總分、陽性分、陰性分與對照組比較明顯降低，分組主效應差異有顯著性，說明多奈哌齊輔助治療精神分裂癥的精神癥狀尤其是對于臨床上治療較為棘手的陰性癥狀有一定作用。多奈哌齊作為膽堿酯酶抑制劑，能夠高度選擇性抑制中樞神經系統膽堿酯酶，抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的降解，提高腦內乙酰膽堿水平，增強中樞膽堿能遞質系統功能，從而改善病人的陰性癥狀。大量的臨床研究表明，精神分裂癥病人的陰性癥狀可能為皮質尤其是前額葉皮質多巴胺功能相對低下所致[10]，例如病人腦細胞喪失退化（額葉萎縮）、額葉血流量降低等。服用多奈哌齊后病人腦血流量增加，并且腦血流量增加最明顯的是額葉，故多奈哌齊可改善陰性癥狀。

有研究表明，在疾病的慢性階段，聯合應用精神科藥物和膽堿酯酶抑制劑在改善陰性癥狀同時也可一定程度改善精神分裂癥病人的認知功能[11]。在一篇Meta分析中RIBEIZ等[12]提出，輔助使用膽堿酯酶抑制劑（包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等）能改善精神分裂癥的部分認知缺陷（記憶力和執(zhí)行功能的啟動速度及注意力），與本研究結果部分相似。本研究干預組治療12及24周末時的MQ和操作IQ較對照組明顯好轉，分組主效應差異有顯著性，表明多奈哌齊能在短期內一定程度上改善精神分裂癥的記憶力和操作能力。考慮原因為：多奈哌齊作為可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，可抑制人腦中乙酰膽堿酯酶的活性，減少乙酰膽堿的分解，顯著提高大腦中的乙酰膽堿含量，扭轉由多巴胺水平持續(xù)升高而導致的遞質失衡[13]，從而改善精神分裂癥病人的認知功能（圖1）。

本研究的不足之處為病例較少，部分觀察指標如MMSE評分、言語IQ和總IQ沒有明顯改善，考慮與藥物作用時間較短且未聯合康復訓練有關，而認知功能的改善需要更長時間的觀察，故本文所得結論比較局限。提示將來的研究可以采取藥物與認知干預（如心理治療或康復技能訓練等）聯合的方式[14]，并擴大樣本量，以獲得更為全面的結論。

總之，本研究表明，鹽酸多奈哌齊輔助利培酮治療精神分裂癥能一定程度改善病人的精神癥狀尤其是陰性癥狀，能更有效地改善認知功能。因此，多奈哌齊可作為改善精神分裂癥病人認知功能的增效劑，對于長期住院的精神分裂癥病人建議推廣使用。

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