張永忠 李建國 謝興文

摘要：骨質(zhì)疏松OP）為世界關(guān)注的公共健康問題，已被世界衛(wèi)生組織列為三大老年性疾病之一。隨著社會人口老齡化速率加快，已嚴(yán)重威脅人類健康。隨著中醫(yī)藥防治OP研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥防治OP具有廣泛的開發(fā)前景。近年研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類藥物在治療OP中效果確切。本文就基于“祛瘀新生”對OP臨床治療進行總結(jié)分析，為中醫(yī)臨床治療OP提供思維模式與診療方法。

關(guān)鍵詞：祛瘀新生;骨質(zhì)疏松;中醫(yī)治療

國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項（JDZX2015080）

作者簡介：張永忠，男，1972.7—，甘肅天水人，本科學(xué)歷，副主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)骨病臨床治療與發(fā)病機制，中醫(yī)治療慢性疼痛病研究。804492868@qq .com。電話：13919399168

通信作者：謝興文，男，1972.2—，博士研究生，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥防治骨傷科疾病，E-mail：827975272@qq.com 。甘肅天水人

祛瘀生新是指調(diào)理與血液相關(guān)肝、心、脾、肺、腎系統(tǒng)功能，通過去除瘀血病理產(chǎn)物，疏通經(jīng)絡(luò)、使血循經(jīng)脈、去陳出新，使血循常道、經(jīng)脈通利的一種陰陽平衡狀態(tài)。骨質(zhì)疏松（Osteoporosis，OP）是種以骨痛及易于并發(fā)骨折為臨床特點的全身代謝性骨病^[1]。我國50歲以上人口群OP患病率高達13.2%，且OP性髖部骨折致殘率及致死率逐漸增加^[2-3]，研究表明至2030年我國治療OP及OP性骨折的相關(guān)花費將高達600萬美元^[4]。隨著近年來中醫(yī)藥對其病因病機的認(rèn)識及臨床治療研究不斷深入，中醫(yī)藥彰顯出無可比擬的獨特優(yōu)勢，本文基于歷代典籍及現(xiàn)代研究，分析“瘀血”理論與OP發(fā)病機理及臨床治療效果，為今后中醫(yī)藥認(rèn)識OP的發(fā)病機理研究及辯證施治提供借鑒參考。

1祛瘀新生論治OP經(jīng)典理論依據(jù)

中醫(yī)將OP歸屬于“骨痿”“骨痹”等?！端貑枴ゐ粽撈吩疲骸澳I氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”，認(rèn)為“骨枯髓減”為其發(fā)病的基本?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》曰：“血氣不和，百病乃變化而生”，《靈樞·營衛(wèi)生會》記載：“老者之氣血衰，其肌肉枯，氣道澀”，《景岳全書》云：“凡人之氣血猶如源泉也，……，虛則無有不滯者”，老齡人氣血虧虛，脈道滯塞，經(jīng)絡(luò)中形成推蕩不盡之瘀血，阻礙新血的生成及流通，最終“瘀血”形成，進而阻滯水谷精微全身的輸布，則臟腑經(jīng)絡(luò)骨骼失養(yǎng)，病發(fā)“骨痿”。中醫(yī)認(rèn)為基本病機為“腎虛為本，瘀血為標(biāo)”，瘀血為OP發(fā)病的重要因素?！蹲x醫(yī)隨筆》云：“經(jīng)絡(luò)之中，必有推蕩不盡之瘀血，若不驅(qū)除，新生之血不能流通，甚有傳為勞損者”，《血證論》曰：“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則周身作痛，…所謂痛則不通也”，指出瘀血阻滯氣血運行，則骨枯髓空而繼發(fā)骨痿。王清任認(rèn)為“諸痹證疼痛”定有瘀血，葉天士強調(diào)“痛為脈中氣血不和也”，OP以“瘀血”為病理基礎(chǔ)，則表現(xiàn)全身骨痛臨床特點，符合血瘀疼痛的特點^[5]。《靈樞·本藏篇》記載“血和則經(jīng)脈流行，營復(fù)陰陽，筋骨勁強，關(guān)節(jié)清利矣”，表明氣血充盈則骨骼強健，營血運行的正常與否關(guān)系到筋骨關(guān)節(jié)的功能，古人云：“流水不腐，戶樞不蠹”，活血化瘀法治療OP臨床效果確切，能夠有效防治OP及降低OP性骨折發(fā)生。

2.瘀血現(xiàn)代研究與OP臨床治療

中醫(yī)瘀血與OP的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，研究認(rèn)為主要表現(xiàn)為瘀血對體內(nèi)激素的分泌、細(xì)胞及相關(guān)因子、血管作用因子等影響，從而使血液流變及血液動力障礙，繼而發(fā)生OP。

2.1瘀血對雌激素水平影響

雌激素通過降低血栓水平、改善血脂濃度、促進血管活性物質(zhì)及抗氧化等功能促進骨骼循環(huán)及抑制破骨分化^[6]，有效延緩OP的發(fā)生，隨著雌激素水平下降，血液出現(xiàn)“黏、濃、凝、聚”等血瘀改變，使得血中營養(yǎng)物質(zhì)無法通過哈佛氏系統(tǒng)營養(yǎng)骨骼，從而發(fā)生或加重OP。眭承志等^[7]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素水平變化，體內(nèi)血液粘度、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、血瘀量化評分及血管甲襞微循環(huán)評分亦發(fā)生相應(yīng)的變化，之間存在著負(fù)相關(guān)。許閆嚴(yán)等^[8]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素能夠通過促進OP性大鼠血清OPG及ALP及抑制TRAP-5b及RANKL蛋白表達，來增加BMD、骨礦物質(zhì)及骨鈣。甘衛(wèi)冬等^[9]指出，雌激素能夠促進一氧化（NO）及前列環(huán)素（PGI2）等因子與血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及內(nèi)皮素（ET）等因子的表達，來發(fā)揮防治OP的作用。苗翠娟^[10]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素能夠通過增加BMD、E₂水平及促卵泡素來發(fā)揮治療PMOP的作用。朱書濤等^[11]發(fā)現(xiàn)雌激素通過調(diào)控骨組織中白細(xì)胞介素（IL-1β、IL-6）及腫瘤壞死因子（TNF-α）等因子，能夠有效的發(fā)揮防治OP的作用。這些研究理論對于臨床治療雌激素水平改變引發(fā)骨質(zhì)疏松臨床治療奠定理論基礎(chǔ)，也為活血化瘀資料雌激素水平改變引發(fā)相關(guān)疾病提供了臨床治療思路。

2.2瘀血對血管內(nèi)皮活性影響

骨細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間有著密切的聯(lián)系，內(nèi)皮細(xì)胞能夠生成骨因子^[12]。Kusumbe等^[13]研究表明，富集于小鼠股骨及脛骨骺端和骨內(nèi)膜血管H型內(nèi)皮細(xì)胞與Runx2早期骨祖細(xì)胞及l(fā)a型膠原蛋白成骨細(xì)胞具有良好相關(guān)性，同時由H型內(nèi)皮細(xì)胞分泌的β轉(zhuǎn)化生長因子1（Tgfb1），β轉(zhuǎn)化生長因子3 （Tgfb3） ，血小板源性生長因子a （Pdgfa）， 血小板源性生長因子b （Pdgfb） 和成纖維細(xì)胞生長因子1 （Fgf1）等，能夠明顯的促進骨祖細(xì)胞增殖。Ramasamy等^[14]研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞及基因的破壞，導(dǎo)致骨血管形態(tài)及生長損害及成骨減少，使得骨細(xì)胞缺乏，骨量減少、骨小梁破壞及長骨縮短等。Shimizu等^[15]動物實驗發(fā)現(xiàn)，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑對去勢大鼠BMD流失具有明顯的緩解作用，大鼠體內(nèi)尿脫氧吡啶啉與抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）活性水平顯著下降，得出血管擴張能夠使局部骨骼破骨細(xì)胞活性降低，延緩OP的發(fā)生。Rajkumar等^[16]去卵巢大鼠實驗表明，骨組織血管內(nèi)皮障礙導(dǎo)致OP的發(fā)生及骨折的延遲愈合，改善局部血液循環(huán)能夠延緩骨小梁變薄、斷裂，延緩OP的發(fā)生及促進骨折愈合。國外這些研究從血管內(nèi)皮活性探索OP發(fā)病機制，與中醫(yī)血瘀發(fā)病機制基本上是一致的。

2.3血瘀對相關(guān)細(xì)胞及因子功能及活性影響

微循環(huán)障礙，抑制細(xì)胞活性氧，導(dǎo)致細(xì)胞及因子的功能改變，阻礙了細(xì)胞進行物質(zhì)交換而繼發(fā)OP。研究發(fā)現(xiàn)^[17]，破骨細(xì)胞IL-1β、IL-6、TNF-α等因子通過OPG/RANK /RANKL系統(tǒng)促進成骨細(xì)胞及抑制破骨細(xì)胞活性來改善骨代謝，促使骨組織中破骨細(xì)胞數(shù)量增加，成骨細(xì)胞及骨小梁減少，最終導(dǎo)致OP的發(fā)生。王煥等^[18]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、TNF-α及CRP與OP呈負(fù)相關(guān)且均為OP發(fā)病的危險因素。高雷等^[19]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）與E₂呈顯著正相關(guān)，與BAP呈負(fù)相關(guān)。RANKL與BAP呈正相關(guān)，得出IGF-1、RANKL等通過影響E₂及BAP水平來改變骨代謝，從而導(dǎo)致PMOP的發(fā)生。沃曉磊等^[20]對OP性骨折患者血清研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-1β，IL-6，TNF-α濃度均顯著升高，異常的血清炎性細(xì)胞因子表達可能與OP的發(fā)生有關(guān)。劉璐等^[21]對105例OP患者尿及血清檢測發(fā)現(xiàn)RANKL表達較健康人群顯著的增高，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。董翠婷等^[22]研究表明，血清FGF23可能通過影響患者骨代謝來導(dǎo)致OP的發(fā)生。馮瀟雨等^[23]應(yīng)用人成骨細(xì)胞刺激因子（OSF-1）皮下注射治療去卵巢OP大鼠效果顯著，能增加大鼠骨小梁體積、數(shù)量及改善骨小梁的結(jié)構(gòu)。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎可以產(chǎn)生骨髓紅細(xì)胞，而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎主骨生髓，精血互生。這些研究從微觀系統(tǒng)研究闡釋了OP發(fā)生內(nèi)在機制，進一步說明祛瘀生新法在臨床治療OP廣泛應(yīng)用前景。

2.4血瘀與微循環(huán)障礙

OP患者骨小梁變薄、斷裂等造成骨內(nèi)微小血管及血竇破裂引起骨內(nèi)壓增高，影響血液流變及血液動力，進而影響骨的重建，發(fā)生或加重以骨痛為主的OP，形成瘀血-微循環(huán)障礙-瘀血的惡行循環(huán)^[24-25]，這是OP生理病理機制中微循環(huán)障礙發(fā)病機制，中醫(yī)從“祛瘀生新”理論改善瘀血的病理基礎(chǔ)，發(fā)揮防治OP的作用。任之強等^[26]等發(fā)現(xiàn)，血小板體積分配寬度（PDW）、平均血小板體積（MPV）、紅細(xì)胞體積分配寬（RDW-cv）、平均紅細(xì)胞體積（MCV）等瘀血指標(biāo)與骨代謝、骨密度及P1NP均有顯著的相關(guān)性，瘀血能夠?qū)е鹿橇縼G失及骨代謝的異常，能夠加重或引發(fā)OP。閻曉霞等^[27]對99例OP患者研究發(fā)現(xiàn)，瘀血評分及RDW-cv水平成正相關(guān)，得出瘀血在OP及OP性疼痛的發(fā)生中十分關(guān)鍵。張金生等^[28]指出干細(xì)胞循環(huán)過程與結(jié)果與中醫(yī)“祛瘀生新”理論相吻合，活血化瘀類方藥能夠促進干細(xì)胞的增殖及分化，進而加速骨的形成，改善異常的骨代謝來防治OP的發(fā)生發(fā)展。一項對186例人群椎體腰椎微循環(huán)血流狀態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，微循環(huán)灌注障礙能夠?qū)е翨MD流失加重，進而導(dǎo)致或加速OP的發(fā)生^[29]。血瘀是致病因素，但是血瘀導(dǎo)致瘀血發(fā)生時就會成為病理產(chǎn)物，去除病理產(chǎn)物就是去除瘀血，即所謂祛瘀生新，中醫(yī)也認(rèn)為“初病在經(jīng)，久病入絡(luò)”。祛瘀生新法與中醫(yī)治療OP活血祛瘀本質(zhì)是一致的。

3.祛瘀生新法臨床應(yīng)用

活血化瘀類中藥能夠通過改善血液循環(huán)，調(diào)節(jié)骨代謝及內(nèi)皮素水平等發(fā)揮治療OP 的作用^[30]。田琳等^[31]對50例OP患者應(yīng)用補腎活血方治療12周，發(fā)現(xiàn)患者中醫(yī)癥狀評分均及VAS 評分均顯著下降（P<0.01），中醫(yī)總有效率達到（78.26%），患者L1～4、左側(cè)股骨頸及Ward's區(qū)BMD有明顯上升趨勢，血清OC及OPG表達上升，β-CTX表達下降，肝腎功未見異常。翁天才等^[32]隨機將620例OP患者隨機分為觀察組和對照組各310例，分別予以養(yǎng)血固腎湯及葡萄糖酸鈣治療，結(jié)果治療組有效率（90.65%）顯著的高于對照組（51.94%），且堿性磷酸酶（AKP）、磷（P）、鈣（Ca）等指標(biāo)的表達顯著的升高，與對照組比較具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），譚志韻^[33]臨床研究得出與此相符的結(jié)果，認(rèn)為養(yǎng)血固腎湯能夠緩解患者的臨床癥狀，發(fā)揮防治OP的作用。董全星等^[34]應(yīng)用自擬益血強骨湯對氣血虧虛型OP患者治療，臨床總有效率高達（97.14%），患者的BMD水平亦顯著的增加，某些方面效果優(yōu)于壯骨片，值得臨床推廣。陳天順等^[35]應(yīng)用行氣活血消瘀止痛法治療OP性骨折患者，比較單純手術(shù)組患者，中藥能夠顯著的降低患者的VAS、ODI評分及提高JOA評分，差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），同時縮短疼痛消失時間及腰部負(fù)重鍛煉的時間，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。以上臨床研究以祛瘀生新法為理論指導(dǎo)依據(jù)，通過檢測OP患者臨床生化指標(biāo)，以循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思維驗證了祛瘀生新法治療OP臨床實踐基礎(chǔ)。

4.討論

祛瘀生新是由“去菀陳莝”法演變而來。《素問·湯液醪醴論》指出：“平治于權(quán)衡，去菀陳莝，……，開鬼門，潔凈府”。瘀血不僅會導(dǎo)致氣行不暢引發(fā)氣機失調(diào)，還會引發(fā)水液代謝紊亂，《金匱要略》指出：“血不利則為水”，這就說明瘀血致病的復(fù)雜性，同時也表明祛瘀生新在臨床具有廣泛應(yīng)用價值。近年中醫(yī)藥治療OP研究發(fā)現(xiàn)血瘀與OP發(fā)病關(guān)系緊密，老年人氣血虧虛，血液呈現(xiàn)“濃、黏、凝、聚”病理狀態(tài)，通過祛瘀生新法可以改善“濃、黏、凝、聚”血液病理狀態(tài)，對于臨床治療OP具有指導(dǎo)意義，也是中醫(yī)治療老年性O(shè)P的重要理論依據(jù)。祛瘀生新法指導(dǎo)臨床治療效果顯著，但目前對瘀血導(dǎo)致OP發(fā)病的的作用機制尚不明確，今后當(dāng)加大對瘀血導(dǎo)致發(fā)病的機制研究，明確發(fā)病機制中的相關(guān)作用細(xì)胞、因子及相關(guān)信號通路，為今后中藥靶向治療藥物的研發(fā)提供基礎(chǔ)，發(fā)揮中醫(yī)多層面，多靶點治療OP的獨特優(yōu)勢，也為探索祛瘀生新法以治療OP為突破口，探索祛瘀生新法系統(tǒng)治療臨床骨病提供研究與臨床基礎(chǔ)和指導(dǎo)方法。

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