林飛帆　李敏　石學(xué)軍

[摘要] 目的 對血管生成抑制劑對軟組織肉瘤的療效進行Meta分析。 方法 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI數(shù)據(jù)庫，按照納入和排除標準篩選文獻和提取資料，選取血管生成抑制劑治療晚期軟組織肉瘤的隨機對照臨床試驗，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年1月。結(jié)果 最終納入8篇文獻，包括991例患者。Meta分析結(jié)果顯示，血管生成抑制劑能有效改善半年疾病無進展率[OR = 2.44，95%CI（1.11，5.38），P = 0.03]、客觀反應(yīng)率[OR = 1.89，95%CI（1.15，3.10），P = 0.01]、疾病控制率[OR = 3.33，95%CI（2.46，4.53），P < 0.00 001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。半年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR = 0.94，95%CI（0.66， 1.32），P = 0.71]。 結(jié)論 血管生成抑制劑對晚期軟組織肉瘤產(chǎn)生了較好療效，能有效改善半年疾病無進展率、客觀反應(yīng)率、疾病控制率，在臨床治療中有使用價值。

[關(guān)鍵詞] 血管生成抑制劑;抗血管生成藥物;軟組織肉瘤;療效;Meta分析

[中圖分類號] R730.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）06（b）-0092-05

Effect of angiogenesis inhibitor on soft tissue sarcoma：a Meta-analysis

LIN Feifan1? ?LI Min2? ?SHI Xuejun1

1.Department of Medical Oncology， Affiliated Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing? 402160， China; 2.Department of Anesthesiology， Affiliated Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing? ?402160， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effect of angiogenesis inhibitors on the advanced soft tissue sarcoma by Meta-analysis. Methods The database of PubMed， The Cochrane Library， EMbase and CNKI were searched by computer. After selecting the documents and extracting the data according to the inclusion and exclusion criteria， the randomized controlled clinical trials of angiogenesis inhibitors in the treatment of advanced soft tissue sarcoma was selected， and RevMan 5.3 was selected to work out the Meta-analysis. The search time was from begin of database to January 2019. Results 8 RCTs including 991 cases of patients were identified. Meta analysis showed that angiogenesis inhibitors can effectively improve the rate of progress in half a year [OR = 2.44， 95%CI （1.11， 5.38）， P = 0.03]， objective reaction rate [OR = 1.89， 95%CI （1.15， 3.10）， P = 0.01] and disease control [OR = 3.33， 95%CI（2.46， 4.53）， P < 0.00 001]， there was no significant difference between angiogenesis inhibitors and control group in the half-year survival rate [OR = 0.94， 95%CI（0.66， 1.32）， P = 0.71]. Conclusion Angiogenesis inhibitors are effective in the treatment of advanced soft tissue sarcoma， they can effectively improve the rate of progress in half a year， objective reaction rate and disease control and they are valuable in clinical treatment.

[Key words] Angiogenesis inhibitor; Antiangiogenic drugs; Soft tissue sarcoma; Effect; Meta-analysis

軟組織肉瘤（STS）是一種間質(zhì)性腫瘤，起源于脂肪、肌肉、纖維結(jié)締組織、血管組織、外周神經(jīng)組織和內(nèi)臟組織中的間充質(zhì)細胞[1]。對于不能切除或晚期軟組織肉瘤的患者，其預(yù)后較差[2]。在過去的20年中，軟組織肉瘤的總生存率并未增加[3]。目前血管生成被認為是癌癥進展中最重要的方面之一[4]。其過程是從組織中的血管床中產(chǎn)生新血管，生理狀態(tài)下由啟動子和抑制因子相互作用進行平衡[5]。在惡性腫瘤中血管過度擴增。其中，血管內(nèi)皮生長因子和對應(yīng)的酪氨酸激酶受體在血管和淋巴管生成中產(chǎn)生了重要影響[6]。近年來，開發(fā)出的血管生成抑制劑為靶向作用于其相關(guān)受體的藥物[7]。因此本研究通過Meta分析對血管生成抑制劑在軟組織肉瘤中的療效進行系統(tǒng)評價，為軟組織肉瘤在臨床治療中提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

對PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI等數(shù)據(jù)庫通過計算機進行檢索，英文檢索詞：Ramu-cirumab、Lapatinib、Regorafenib、Bevacizumab、Ziv-afli-bercept、Sorafenib、Lenvatinib、Pazopanib、Axitinib、Sun-itinib、Cabozantinib、VEGFR、VEGF、Soft tissue sarcoma，中文檢索詞：抗血管生成、血管生成抑制劑、軟組織肉瘤，并通過引用的參考文獻擴充檢索，時間限制為數(shù)據(jù)庫建庫至2019年1月。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 研究種類? 隨機對照臨床試驗。

1.2.2 試驗對象? ①確診為晚期軟組織肉瘤的患者;②一般情況良好。

1.2.3 試驗干預(yù)措施? ①血管生成抑制劑為試驗組，安慰劑作對照組。②血管生成抑制劑+常規(guī)化療為試驗組，常規(guī)化療為對照組，且兩組化療方案及劑量相同。

1.2.4 治療療效及相關(guān)指標? ①半年疾病無進展率（DFS）;②半年生存率（OS）;③客觀反應(yīng)率（ORR）;④疾病控制率（DCR）。

1.2.5 文獻排除標準? ①相關(guān)結(jié)局指標缺失;②重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

按文獻納入與排除標準進行文獻篩選，由兩名研究員獨立完成，并提取研究的相關(guān)數(shù)據(jù)。對納入的文獻進行異質(zhì)性及偏倚評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。二分類變量采用相對比值比（OR），其可信區(qū)間選取95%。采用Q檢驗及χ2檢驗對文獻的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻的基本特征

數(shù)據(jù)庫檢索出2335篇文獻，對文獻進行逐項篩選，最終納入8個文獻進行Meta分析[8-15]?？傆?91例患者。圖1為文獻篩選流程。表1為納入文獻的基本信息。表2為偏倚風(fēng)險。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 半年疾病無進展率? 納入了6項研究[8-13]進行分析，存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P = 0.001，I2? = 75），采取隨機效應(yīng)模型，結(jié)局指標提示試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR = 2.44，95%CI（1.11，5.38），P = 0.03]。見圖2。

2.2.2 半年生存率? 納入了5項研究[8-11，13]進行分析。無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P = 0.37，I2? = 7），采取固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR = 0.94，95%CI（0.66，1.32），P = 0.71]。見圖3。

2.2.3 客觀反應(yīng)率? 納入了7項研究[8-11，13-15]進行分析，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P = 0.08，I2 = 47），采取固定效應(yīng)模型，結(jié)局指標提示試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR = 1.89，95%CI（1.15，3.10），P = 0.01]。見圖4。

2.2.4 疾病控制率? 納入了6項[8，9，11，13-15]進行分析，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P = 0.14，I2 = 40），采取固定效應(yīng)模型，結(jié)局指標提示試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR = 3.33，95%CI（2.46，4.53），P < 0.000 01]。見圖5。

3 討論

在腫瘤生長中，血管生成起著重要的限速作用。沒有它，腫瘤呈一種休眠狀態(tài)，細胞增殖率與細胞死亡率達到平衡[16]。新生血管過度擴增促進了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。在許多腫瘤中，新生血管與腫瘤進展相關(guān)，并具有預(yù)后意義[5]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的克隆是我們了解腫瘤血管生成的重要里程碑。血管內(nèi)皮生長因子家族包括5個糖蛋白簡稱VEGFA、VEGFB，VEGFC、VEGFD和胎盤生長因子（PLGF）[17]。其作用的受體包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。其他的血管生成介質(zhì)，包括血小板衍生生長因子（PDGF）和成纖維細胞生長因子（FGF）信號通路也調(diào)節(jié)血管生成、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[18]。血管生成抑制劑即是靶向相關(guān)因子及受體，包括貝伐單抗、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、瑞格菲尼等抗血管生成藥物在對多種晚期腫瘤的治療中展現(xiàn)出良好的療效[19]。有文獻報道，在臨床的相關(guān)數(shù)據(jù)支持下，抗血管生成治療是軟組織肉瘤中最有前途的新方法之一[20]。因此，本研究采用Meta分析的方法評價血管生成抑制劑在軟組織肉瘤中的作用。結(jié)果顯示在半年疾病無進展率、客觀反應(yīng)率、疾病控制率上血管生成抑制劑均產(chǎn)生了較好療效，提示抗腫瘤血管生成有利于抑制腫瘤進展，改善患者病情。

Meta分析結(jié)果提示，在生存率方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Martin-liberal等[20]、Mohindra等[21]認為，因缺乏特定位點或預(yù)測性指標，導(dǎo)致抗血管生成藥物無法取得更佳療效，可能系其中原因。另外，腫瘤在血管生成抑制劑的作用下，可能會導(dǎo)致腫瘤細胞處于缺氧狀態(tài)，并分泌促血管生成因子，從而對抗血管生成的作用產(chǎn)生了阻力，影響其療效，并且在缺氧狀態(tài)下，影響了其他化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用，亦可能影響其療效[22]。鑒于上述原因均可能參與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移。

本研究的局限性在于：①納入的試驗及總病例數(shù)不多;②接受治療的患者可能存在個體差異;③某些結(jié)局指標異質(zhì)性偏大。上述問題可能對結(jié)局的可靠性產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，在晚期軟組織肉瘤的治療中，血管生成抑制劑產(chǎn)生了良好療效，能有效改善半年疾病無進展率、客觀反應(yīng)率、疾病控制率，在臨床治療中有使用價值。

[參考文獻]

[1]? Kneisl JS，Coleman MM，Raut CP.Outcomes in the management of adult soft tissue sarcomas [J]. Int J Surg Oncol，2014，110（5）：527-538.

[2]? Ducimetiere F，Lurkin A，Ranchere-vince D，et al. Incidence of sarcoma histotypes and molecular subtypes in a prospective epidemiological study with central pathology review and molecular testing [J]. PLoS One，2011，6（8）：e20294.

[3]? NG VY，Scharschmidt TJ，Mayerson JL，et al. Incidence and survival in sarcoma in the United States：a focus on musculoskeletal lesions [J]. Anticancer Res，2013，33（6）：2597-2604.

[4]? Kampann E，Altendorf-hofmann A，Gibis S，et al. VEGFR2 predicts decreased patients survival in soft tissue sarcomas [J]. Pathol Res Pract，2015，211（10）：726-730.

[5]? Rocchi L，Caraffi S，Perris R，et al. The angiogenic asset of soft tissue sarcomas：a new tool to discover new therapeutic targets [J]. Biosci Rep，2014，34（6）：e00147.

[6]? Tammela T，Enholm B，Alitalo K，et al. The biology of vascular endothelial growth factors [J]. Cardiovasc Res，2005， 65（3）：550-563.

[7]? Gacche RN，Meshram RJ.Angiogenic factors as potential drug target：efficacy and limitations of anti-angiogenic therapy [J]. Biochim Biophys Acta，2014，1846（1）：161-179.

[8]? Hensley ML，Miller A，O′malley DM，et al. Randomized phase Ⅲ trial of gemcitabine plus docetaxel plus bevacizumab or placebo as first-line treatment for metastatic uterine leiomyosarcoma：an NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study [J]. J Clin Oncol，2015，33（10）：1180-1185.

[9]? Mir O，Brodowicz T，Italiano A，et al. Safety and efficacy of regorafenib in patients with advanced soft tissue sarcoma（REGOSARC）：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 2 trial [J]. Lancet Oncol，2016，17（12）：1732-1742.

[10]? Ray-coquard IL，Domont J，Tresch-brunee E，et al. Paclitaxel given once per week with or without bevacizumab in patients with advanced angiosarcoma：a randomized phase Ⅱ trial [J]. J Clin Oncol，2015，33（25）：2797-2802.

[11]? Van Der Graaf WTA，Blay JY，Chawla SP，et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma （PALETTE）：a randomised，double-blind，placebo-controlled phase 3 trial [J]. Lancet，2012，379（9829）：1879-1886.

[12]? Chisholm JC，Merks JHM，Casanova M，et al. Open-label，multicentre，randomised，phase Ⅱ study of the EpSSG and the ITCC evaluating the addition of bevacizumab to chemotherapy in childhood and adolescent patients with metastatic soft tissue sarcoma（the BERNIE study） [J]. Eur J Cancer，2017，83（1）：77-84.

[13]? 劉佳勇，樊征夫，李舒，等.鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期軟組織肉瘤Ⅱb期多中心臨床試驗的單中心數(shù)據(jù)分析[J].中國腫瘤臨床，2018，45（20）：1066-1070.

[14]? 張殿寶，康議心，郭艷珍.恩度聯(lián)合吉西他濱、多西他賽治療晚期軟組織肉瘤的療效及安全性[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2018，26（5）：769-772.

[15]? 胡美琴，高琨.阿帕替尼聯(lián)合AIM方案治療晚期軟組織肉瘤的臨床療效[J].臨床藥物治療雜志，2018，16（4）：62-65.

[16]? Folkman J，Kalluri R. Cancer without disease [J]. Nature，2004，427（6977）：787.

[17]? Ellis LM，Hicklin DJ.VEGF-targeted therapy：mechanisms of anti-tumour activity [J]. Nat Rev Cancer，2008，8（8）：579-591.

[18]? Zhao Y，Adjei AA. Targeting angiogenesis in cancer therapy：moving beyond vascular endothelial growth factor [J]. Oncologist，2015，20（6）：660-673.

[19]? Bertolini F，Marighetti P，Martin-padura I，et al.Anti-VEGF and beyond：shaping a new generation of anti-angiogenic therapies for cancer [J]. Drug Discov Today，2011， 16（23-24）：1052-1060.

[20]? Martin-liberal J，Judson I，Benson C. Antiangiogenic approach in soft-tissue sarcomas [J]. Expert Rev Anticancer Ther，2013，13（8）：975-982.

[21]? Mohindra N，Agulink M. Targeted therapy and promising novel agents for the treatment of advanced soft tissue sarcomas [J]. Expert Opin Investig Drugs，2015，24（11）：1409-1418.

[22]? Jain RK. Antiangiogenesis strategies revisited：from starving tumors to alleviating hypoxia [J]. Cancer cell，2014， 26（5）：605-622.