張瑞霞，張 艷，張 弋，付 鵬，馮 浩（天津市第一中心醫(yī)院藥學部，天津 300192）

血液科患者由于服用免疫抑制劑、治療中接受放化療等因素發(fā)生侵襲性真菌感染的風險較高[1]。近年來，曲霉菌已經(jīng)超過念珠菌作為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的主要原因。兩者感染所帶來的死亡率都很高[2-4]。

伏立康唑作為對念珠菌和曲霉菌均有抗菌活性的抗真菌藥物，現(xiàn)常用于血液病患者化療及造血干細胞移植等過程中真菌感染的預防及治療。但其血藥谷濃度個體間甚至個體內(nèi)差異較大、治療窗窄，評估療效臨床缺乏直觀依據(jù)，因此對其進行血藥濃度監(jiān)測為評估療效及安全性提供了有效手段[5-6]。本研究通過測定伏立康唑血藥谷濃度及CYP2C19 基因型，分析其在治療和預防時血藥谷濃度變異度及達標率；評估CYP2C19 基因型對伏立康唑谷濃度的影響，為伏立康唑個體化給藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2017 年1 月- 12 月于我院血液科接受伏立康唑預防或治療侵襲性真菌感染的患者85例，收錄相關(guān)信息。入選標準：1）血液科患者；2）在住院期間同時進行血藥濃度監(jiān)測和CYP2C19基因型測定。

1.2 治療藥物監(jiān)測

采用高效液相色譜法（HPLC）測定伏立康唑血藥濃度。本研究納入的血藥濃度均為谷濃度，若給予負荷劑量，收集第3 天以后血藥濃度；若未給予負荷劑量，收集第7天以后血藥濃度。本院設(shè)定的伏立康唑血藥濃度有效治療范圍為1.0 ～ 5.5 mg·L-1。

1.3 基因檢測

采用焦磷酸法測序。本研究只測定CYP2C19*2和CYP2C19*3基因型。CYP2C19*17位點在亞洲人中的突變頻率僅為0.15% ～ 0.92%[7-8]，因此未考慮該位點。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，采用t檢驗進行組間比較；不滿足正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，采用秩和檢驗進行組間比較。構(gòu)成比以例數(shù)（百分比）表示，采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行比較。多重線性回歸用于確定導致C0血藥濃度變異性的影響因素。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

在2017 年1 月- 12 月，共有85 例血液病患者同時進行了血藥濃度監(jiān)測和CYP2C19 基因測定，患者一般資料見表1。根據(jù)《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則》（第五次修訂版）的治療標準，納入病例中用藥目的有10例為目標治療，37例因臨床懷疑真菌感染給予經(jīng)驗治療/診斷驅(qū)動治療，38例因預防真菌感染給予預防治療。

2.2 伏立康唑谷濃度在血液科患者的分布特征

本研究納入85例血液病患者，共測定谷濃度201例次。其中有42例谷濃度＜ 1.0 mg·L-1，5例超出了推薦治療范圍5.5 mg·L-1。伏立康唑個體間谷濃度變異系數(shù)（CV）為65.6%，個體內(nèi)谷值水平最大變異系數(shù)為56.6%。伏立康唑谷濃度水平與劑量之間沒有相關(guān)性（r2≤ 0.033）。

表1 85例血液科患者人口學特征、臨床和實驗室數(shù)據(jù)Tab 1 Demographic, clinical, and laboratory data for 85 hematological patients with therapeutic drug monitoring of voriconazole

按照不同給藥劑量統(tǒng)計伏立康唑谷濃度未達標情況（見表2）。以治療為目的伏立康唑血藥濃度有效治療范圍為1.0 ～ 5.5 mg·L-1。預防的最低有效濃度目前尚未有定論，依據(jù)文獻分別統(tǒng)計了以0.5 mg·L-1和1.0 mg·L-1為界限的達標率。

對各構(gòu)成比進行Fisher 精確檢驗，結(jié)果顯示，全部病例中三組給藥劑量中谷濃度＜ 1 mg·L-1構(gòu)成比差異具有統(tǒng)計學意義（P = 0.021），＞ 5.5 mg·L-1構(gòu)成比差異沒有統(tǒng)計學意義（P = 0.391）。預防給藥病例中三組給藥劑量谷濃度＜ 0.5 mg·L-1構(gòu)成比和＜ 1 mg·L-1構(gòu)成比差異具有統(tǒng)計學意義（P 分別為0.002，0.016），＞ 5.5 mg·L-1構(gòu)成比差異沒有統(tǒng)計學意義（P = 0.116）。

2.3 CYP2C19基因型

根據(jù)CYP2C19 基因型將患者分為3 組，分別為純合子快代謝基因型（extensive metabolizer，EM）組、雜合子中間代謝基因型（intermediate metabolizer，IM）組及慢代謝基因型（poor metabolizer，PM）組。EM（CYP2C19*1/*1）發(fā)生率為30.6%（26/85）；IM 發(fā)生率為57.6%（49/85），其中CYP2C19*1/*2 者44 例，CYP2C19*1/*3 者5 例；PM 發(fā)生率為11.8%（10/85），其中CYP2C19*2/*2 者2 例、CYP2C19*2/*3 者8 例、CYP2C19*3/*3者0例。

表2 伏立康唑不同給藥劑量血藥濃度未達標情況Tab 2 Unqualified blood concentration of voriconazole in different doses

比較不同CYP2C19 基因組中伏立康唑血藥谷濃度的分布差異，采用Kruskal-Wallis H檢驗。各組伏立康唑血藥谷濃度的分布不全相同，差異具有統(tǒng)計學意義（H = 12.252，P = 0.002）。

EM組伏立康唑谷濃度中位數(shù)為1.69 mg·L-1（n = 62），IM組伏立康唑谷濃度中位數(shù)為1.97 mg·L-1（n = 125），PM組伏立康唑谷濃度為2.95 mg·L-1（n = 14），總的伏立康唑谷濃度中位數(shù)為1.90 mg·L-1（n = 201）。

采用Bonferroni法校正顯著性水平的事后兩兩比較發(fā)現(xiàn)，伏立康唑谷濃度的分布在EM和PM組（調(diào)整后P = 0.002）、IM和PM組（調(diào)整后P = 0.031）的差異有統(tǒng)計學意義，EM 和IM 組間的差異無統(tǒng)計學意義（調(diào)整后P = 0.181）。

3 討論

伏立康唑作為對多種真菌具有活性的三唑類藥物，目前在臨床應(yīng)用廣泛，尤其是在血液科、移植、ICU等科室。但臨床對其進行治療藥物監(jiān)測的意義仍存在爭議。

本研究主要分析了我院血液科患者伏立康唑谷濃度分布特征以及CYP2C19 基因型對其血藥谷濃度的影響。本研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑個體間谷濃度CV 為65.6%，個體內(nèi)谷值水平最大CV 為56.6%，有20.9%的谷濃度＜ 1 mg·L-1。本研究納入的病例除兩例給予150 mg，q 12 h外，其余均按照常規(guī)劑量給予200 mg，q 12 h。但由于患者體質(zhì)量不一致，大部分患者給藥劑量低于說明書的推薦劑量4 mg·kg-1。由表2數(shù)據(jù)可得出給予患者＜ 4 mg·kg-1的劑量，可以顯著增加伏立康唑谷濃度≥1 mg·L-1不達標率，但并不明顯減少超過谷濃度上限的比例。因此按照體質(zhì)量給藥4 mg·kg-1相較固定劑量給藥更有利于提高其血藥濃度達標率。

對于血液科患者，很多時候伏立康唑被用來預防真菌感染。關(guān)于預防用藥的血藥濃度范圍目前仍存在爭議。一篇關(guān)于三唑類抗真菌藥TDM 的研究[9]推薦伏立康唑預防谷濃度應(yīng)≥0.5 mg·L-1。而德國血液腫瘤學會感染性疾病工作組在《預防血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的推薦意見》中推薦伏立康唑用于預防真菌感染時濃度范圍為1 ～ 2 mg·L-1[10]。目前還沒有針對我國人群的伏立康唑預防谷濃度推薦。在臨床有時醫(yī)生會認為既然是預防用藥較低的劑量更利于患者。但是從本研究表2中可看出給藥劑量太小血藥濃度不達標的概率也增加。真菌感染對血液病患者往往具有較高的死亡率。因此預防治療也應(yīng)考慮給足劑量，更優(yōu)的選擇是進行伏立康唑谷濃度監(jiān)測，從而制定最優(yōu)方案。

伏立康唑主要經(jīng)肝臟CYP2C19 代謝，部分由CYP3A4代謝，少部分由CYP2C9代謝。有研究證明CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑血藥濃度影響最大。與白種人（2% ～ 3%）相比，12% ～ 23%的亞洲人屬于慢代謝型[11]，我國慢代謝型的人群比例高達25%[12]。因此，對亞洲人監(jiān)測伏立康唑血藥濃度更為必要。本研究中28.2%的患者屬于慢代謝型，但本研究為觀察性試驗，樣本人群構(gòu)成與正常人群存在差異，因此比例可能有所偏移。對伏立康唑不同基因型谷濃度分布進行非參數(shù)檢驗，谷濃度的分布在非慢代謝型（快代謝和中間代謝型）和慢代謝型的差異均有統(tǒng)計學意義。因此CYP2C19基因型對伏立康唑谷濃度具有一定影響，尤其是對于慢代謝人群影響顯著，其結(jié)果與國內(nèi)外一致。

目前已有多篇文獻[13-14]以血液科患者為目標研究了伏立康唑的血藥濃度個體差異及CYP2C19 基因型對其谷濃度的影響，均發(fā)現(xiàn)伏立康唑個體差異大，變異度大。CYP2C19 基因型對慢代謝型患者伏立康唑谷濃度影響更大。但現(xiàn)有的研究均未對預防用藥達標情況進行分組分析。本研究結(jié)果與現(xiàn)有研究基本一致，同時評估了以預防為目的時伏立康唑谷濃度達標情況，結(jié)果顯示以預防為目的應(yīng)用伏立康唑時也應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，按說明書的推薦劑量4 mg·kg-1可減少其不達標率。

綜上，無論用藥目的是預防還是治療，均建議對患者進行伏立康唑谷濃度的監(jiān)測。CYP2C19 基因型對伏立康唑谷濃度具有一定的影響，尤其是在谷濃度異常時可評估患者基因型排除相關(guān)因素。