陳 玥，李 婷，劉 磊，朱 曼，柴 棟（.中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 00853；.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 5008）

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科術(shù)后常見并發(fā)癥，絕大多數(shù)為細(xì)菌感染，因存在血腦屏障，許多抗菌藥物在腦脊液和腦組織中達(dá)不到有效治療濃度，使得抗感染治療困難[1]。經(jīng)驗用藥選藥不合理或藥物濃度不足還可誘發(fā)細(xì)菌耐藥，使疾病遷延不愈，患者往往預(yù)后較差，病死率高。兒童患者新陳代謝旺盛、血液循環(huán)時間較短、肝腎功能尚不成熟，在選擇抗菌藥物時有較多限制，劑量不當(dāng)還易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，增加治療難度[2]。本文匯總國內(nèi)文獻(xiàn)報道，分析探討我國兒童患者顱內(nèi)細(xì)菌感染的治療方案，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

以“兒童”、“神經(jīng)外科”和“顱內(nèi)感染”為關(guān)鍵詞檢索CNKI數(shù)據(jù)庫，時間范圍為自建庫至2017年12月，文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：兒童患者（從出生至18歲），顱內(nèi)細(xì)菌或疑似細(xì)菌感染[3]，文中提及抗感染治療過程及預(yù)后。

2 結(jié)果

共檢索文獻(xiàn)122 篇，排除未提及藥物治療文獻(xiàn)后，有效文獻(xiàn)11 篇，有效病例368 例，詳見表1。共有89 例腦脊液檢出病原菌，檢出率為24.18%。檢出病原菌中，陽性菌57 株（64.05%）；陰性菌28 株（31.46%）；混合感染4例（4.49%），詳見表2。原發(fā)病主要為顱腦外傷（44.8%），其余還包括腦膜炎、顱內(nèi)腫瘤、腦膿腫、腦血管病等，詳見表3。

表1 兒童顱內(nèi)感染文獻(xiàn)報道案例Tab 1 Case report of the intracranial infection in children

表2 病原菌分布Tab 2 Distribution of the pathogenic bactoria

表3 原發(fā)病分布Tab 3 Distribution of the primary disease

2.1 兒童顱內(nèi)感染藥物治療情況

兒童顱內(nèi)感染針對陽性菌，主要采用萬古霉素（79例）、利奈唑胺（2例）、替考拉寧（1例）、青霉素類（如苯唑西林等，89例）進(jìn)行治療。針對革蘭陰性菌，常用藥物有碳青霉烯類（除外未明確指出的文獻(xiàn)，共14例），其中以美羅培南為主，還包括頭孢菌素類（除外未明確指出的文獻(xiàn)，共139 例）等。除靜脈應(yīng)用抗菌藥物外，共121 例患者聯(lián)合鞘內(nèi)給藥，其中多粘菌素1例，萬古霉素32例，未明確88例。

2.2 兒童顱內(nèi)感染預(yù)后情況

368例患者中，提及治療效果的有284例，其中治愈188例（66.2%），6例明確有遺留后遺癥，多數(shù)患者未進(jìn)行后續(xù)隨訪。

3 討論

3.1 神經(jīng)外科兒童顱內(nèi)感染流行病學(xué)特點(diǎn)

本次文獻(xiàn)分析中的病原菌檢出率高于文獻(xiàn)報道顱內(nèi)感染病原菌的檢出率，可能與發(fā)表偏倚有關(guān)。我國神經(jīng)外科顱內(nèi)感染患者的主要病原菌為凝固酶陰性葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌等[3]。本次文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，兒童患者病原菌與成人類似。成人患者中，伴有開放性顱骨骨折、頭皮裂傷的腦外傷或頭皮裂傷超過4 h的手術(shù)部位感染發(fā)生率為10% ～ 25%，清潔污染手術(shù)發(fā)生率為6.8% ～ 15%[15]。本次文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)兒童患者主要診斷為顱腦外傷、顱底骨折及腦腫瘤，說明開放性外傷患者顱內(nèi)感染可能性更高。

3.2 抗感染藥物治療

神經(jīng)外科抗菌藥物選擇原則為首選易通過血腦屏障的殺菌藥物，并建議使用說明書允許的最大藥物劑量及可能的長療程治療[16]。兒童患者則應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量、年齡、病情狀況進(jìn)行合理調(diào)整，實(shí)現(xiàn)個體化給藥、減少不良反應(yīng)的發(fā)生。由于病原學(xué)檢出率降低，神經(jīng)外科術(shù)后感染通常選擇經(jīng)驗治療，對可疑病原菌進(jìn)行廣譜覆蓋[3]。本次統(tǒng)計中，兒童患者與成人患者類似，針對耐藥風(fēng)險低的患者陽性菌主要選擇苯唑西林等青霉素類，而耐藥風(fēng)險高的患者，主要選擇萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等。兒童患者使用萬古霉素需要監(jiān)測血藥濃度[17]，但本次統(tǒng)計文獻(xiàn)均未記載相關(guān)信息。利奈唑胺血腦屏障透過率高，但是對于兒童顱內(nèi)感染的治療屬于超說明書用藥。替考拉寧不透過血腦屏障，不推薦用于顱內(nèi)感染。針對陰性菌，納入的文獻(xiàn)基本全部采用頭孢菌素或美羅培南，除未明確指出的文獻(xiàn)外，使用二代頭孢菌素3 例；三代頭孢菌素134 例，主要為頭孢曲松、頭孢他啶；四代頭孢菌素頭孢吡肟2例；以美羅培南為代表的碳青霉烯類14 例。二代頭孢菌素如頭孢呋辛，三代如頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶及四代如頭孢吡肟血腦屏障透過率相對較高，適用于顱內(nèi)感染。美羅培南是兒童多重耐藥菌感染的最后選擇，對于腦膜炎患兒，推薦使用最大劑量按每8小時40 mg·kg-1給藥。然而我們注意到，仍有部分患兒使用不推薦用于顱內(nèi)感染的大觀霉素[10]、一代頭孢菌素[14]等藥物。在臨床實(shí)踐中，由于預(yù)防和經(jīng)驗性抗菌藥物的使用，病原學(xué)檢出率極低[18]，造成治療困難，因此藥師需協(xié)助醫(yī)生規(guī)范使用經(jīng)驗性抗菌藥物，根據(jù)各地區(qū)及各醫(yī)院常見耐藥菌做出正確判斷，并及時送檢患者體液，進(jìn)行病原學(xué)培養(yǎng)與藥敏試驗，有理有據(jù)地使用針對性抗菌藥物。

當(dāng)靜脈用藥48 ～ 72 h 效果不明顯，患者病情加重時，常需根據(jù)顱內(nèi)感染的程度和患者具體情況同時采取其他治療措施，國內(nèi)外研究指出可以腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射不含防腐成份的抗菌藥物[3,19]。納入文獻(xiàn)中有121 例聯(lián)合鞘內(nèi)/腦室內(nèi)用藥，占32.88%，但兒童應(yīng)用劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，藥師建議根據(jù)患兒年齡、體質(zhì)量、體表面積、腦脊液總量、腦脊液引流量及病情嚴(yán)重程度估算用藥劑量，并加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)（如監(jiān)測血藥濃度、肝酶、血小板、腎小球濾過率等）。在某些情況下，患兒病情危急，醫(yī)生常會采取超說明書用藥，如使用無明確兒童推薦劑量的鞘內(nèi)/腦室內(nèi)注射給藥方案，我國迄今尚無法律法規(guī)明確對“超說明書用藥”這一行為進(jìn)行規(guī)定，因此當(dāng)臨床醫(yī)生確因治療需要進(jìn)行超說明書用藥時，應(yīng)征得家屬同意并正確評估風(fēng)險，以確?；純河盟幇踩?/p>

3.3 外科干預(yù)

本次統(tǒng)計中，明確報道的共有88 例患者使用不同方式的腦脊液引流，以加強(qiáng)感染灶控制。有文獻(xiàn)報道[20]，在全身使用敏感抗菌藥物的情況下，采用持續(xù)腰大池引流可明顯提高治療效果，同時持續(xù)腰大池引流便于給藥，減少患者反復(fù)腰穿的痛苦，也便于動態(tài)觀察腦脊液變化。此外，也可考慮側(cè)腦室穿刺引流術(shù)及腰大池穿刺引流術(shù)聯(lián)合使用，交替開放腦室外引流管及腰大池引流管，可以及時清除腦室及蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的有害物質(zhì)，避免其長時間停留造成的繼發(fā)損害[21]。

3.4 預(yù)后情況

文獻(xiàn)[22-23]報道兒童顱內(nèi)感染患者，較輕后遺癥的發(fā)生率約為8.08%，嚴(yán)重后遺癥的發(fā)生率約為14.14%，主要包括智力低下、中樞性運(yùn)動障礙、雙側(cè)聽力傳導(dǎo)通路損傷、繼發(fā)性癲癇有社會退縮行為問題等。統(tǒng)計文獻(xiàn)中后遺癥發(fā)生率較低，可能與報道偏倚有關(guān)，部分文獻(xiàn)明確表示未進(jìn)行后續(xù)隨訪。臨床工作中，神經(jīng)外科術(shù)后的隨訪情況也不容樂觀，釋放率較高，鑒于兒童患者今后仍有較長的生存期，需加強(qiáng)隨訪工作，考察患者的生存質(zhì)量情況。

4 小結(jié)

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科重癥患者，兒童患者由于臟器發(fā)育不完全，且可以使用的治療藥物極其有限，病原體耐藥形式也較成人更為嚴(yán)峻[24]。合理使用抗感染藥物，結(jié)合外科手段處理感染灶，是治療的關(guān)鍵。本次針對國內(nèi)兒童患者進(jìn)行的文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，仍需要臨床藥師、醫(yī)生進(jìn)一步加強(qiáng)抗感染藥物合理使用，如對萬古霉素進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，避免使用無法透過血腦屏障的藥物，制定合理的鞘內(nèi)/腦室內(nèi)兒童給藥方案等。從文獻(xiàn)調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，病例數(shù)據(jù)較多的文章，對抗感染藥物的給藥方案、療程等情況幾乎沒有描述，而藥學(xué)監(jiān)護(hù)文章多為個案報道，與臨床醫(yī)生和藥師關(guān)注點(diǎn)不同有關(guān)，但考慮抗感染治療的成效與給藥方案息息相關(guān)，在今后的研究中，需要更多的關(guān)注這個問題。相比成人顱內(nèi)感染，國內(nèi)文獻(xiàn)報道的兒童病例相對較少，無法更精確地評估目前兒童顱內(nèi)感染用藥情況，還需大樣本的前瞻性研究及更為詳細(xì)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)記錄，以便更好地指導(dǎo)臨床用藥。