胡海宇,孫敏燕,朱正陽(yáng),宣麗華,虞彬艷,

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,杭州 310053;2.浙江省中醫(yī)院,杭州 310053)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征,可以預(yù)防和治療的常見(jiàn)疾病[1]。流行病學(xué)及現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[2-3],伴隨環(huán)境及生活方式的改變,COPD在全世界的發(fā)病率及病死率呈逐年上升趨勢(shì),并造成了巨大的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。COPD防治研究提出[4],反復(fù)急性加重將導(dǎo)致COPD患者肺功能及生活質(zhì)量的顯著下降,加強(qiáng)穩(wěn)定期病情的控制及減少急性加重發(fā)作是其預(yù)防控制的關(guān)鍵?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療COPD急性期有顯著優(yōu)勢(shì),但在其早期預(yù)防、穩(wěn)定期病情控制等還存在不足。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)[5-6]治療肺系疾病的歷史悠久,其有效、簡(jiǎn)便、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),在社會(huì)上得到廣泛認(rèn)同。

現(xiàn)代應(yīng)用穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療開(kāi)展了較多臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示取得良好療效,但受限于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的不規(guī)范和樣本數(shù)量的不充分性等因素,穴位貼敷療效的確切性仍存在爭(zhēng)議。本研究將采用循證醫(yī)學(xué)方法,檢索目前所能獲得的相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和 Meta分析,客觀評(píng)價(jià)穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),無(wú)論是否使用盲法,語(yǔ)言限定中、英文。②研究對(duì)象符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》2013版[4]及2007版[7]中穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn)。③干預(yù)措施,試驗(yàn)組為穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療,對(duì)照組為應(yīng)用或不應(yīng)用安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療。④結(jié)局指標(biāo),主要指標(biāo)為總有效率(TE)、常用肺功能指標(biāo)如一秒用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1%)及氣道阻塞的肺量測(cè)定(FEV1/FVC);次要指標(biāo)為呼吸問(wèn)卷評(píng)分(CAT)、圣喬治呼吸疾病問(wèn)卷評(píng)分(SGRQ)、不良反應(yīng)等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不同穴位貼敷方法或不同選穴組方的試驗(yàn)組與對(duì)照組治療的比較。②試驗(yàn)組含穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療合并其他治療與基礎(chǔ)治療的比較。③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、綜述文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表及系列文章。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBMdisc)、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(Wanfang)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、the Cochrane Library、Pubmed、OVID、ECO(Electronic Collections Online)、Medline、OA lster。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2018年5月。根據(jù)干預(yù)措施和疾病名稱為主題詞和自由詞進(jìn)行檢索,文獻(xiàn)類型則進(jìn)行人工篩選,篩選文獻(xiàn)中是否提及隨機(jī)分配和對(duì)照。中文檢索：干預(yù)措施關(guān)鍵詞主要包含冬病夏治、穴位貼敷、天灸、灸法、貼敷、敷貼、治未病、膏藥、經(jīng)、絡(luò)、三伏、針灸等。疾病名稱關(guān)鍵詞主要包含COPD、慢性阻塞性肺疾病、肺疾病、氣流受限、穩(wěn)定期、咳嗽、上氣、喘癥、肺脹、氣急、氣短、呼吸困難、喘息、胸悶等。并根據(jù)每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)適當(dāng)調(diào)整檢索策略。英文檢索：干預(yù)措施關(guān)鍵詞包括 acupoint application、acupoint plaster therapy、acupoint sticking therapy、point、acupoint、plastering therapy、local application therapy、plaster、application、acupuncture、dog days、channels、collaterals、preventive treatment of disease等。疾病關(guān)鍵詞包括 COPD、chronic obstructive pulmonary disease、stable period、remission period等。詳見(jiàn)表1。

表1 以CNKI為例,檢索方式如下

手工檢索《中國(guó)針灸》《針刺研究》《上海針灸雜志》并使用Google、百度學(xué)術(shù)等進(jìn)行補(bǔ)充檢索。制定統(tǒng)一檢索策略后由 2位研究小組成員同時(shí)進(jìn)行,在檢索完畢后由 2人對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì),如存在分歧,則請(qǐng)第3方加入討論解決。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

2位研究小組成員根據(jù)Cochrane Handbook[8]獨(dú)立閱讀題目和摘要,篩除明顯不相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的,獲取全文后進(jìn)行全文閱讀,以確定文獻(xiàn)是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。如存在分歧,則請(qǐng)第 3方加入討論解決。并對(duì)每一篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、樣本基線信息、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)要素、納入標(biāo)準(zhǔn)、治療時(shí)間及地點(diǎn)、療程周期、干預(yù)及對(duì)照措施、相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具使用Revman 5.3對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。包括以下 7項(xiàng)：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生;②分配隱藏;③實(shí)施者和參與者雙盲;④結(jié)局評(píng)估中的盲法;⑤不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù);⑥選擇性報(bào)告;⑦其他。每項(xiàng)按具體細(xì)則分別作出低度、高度和未明。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman 5.3進(jìn)行Meta分析。分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR),數(shù)值變量采用均數(shù)差(mean difference, MD)為效應(yīng)指標(biāo),均以 95%可信區(qū)間(CI)表示?？ǚ綑z驗(yàn)納入研究的異質(zhì)性,若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1,I2≤50%),采用固定效應(yīng)模型;若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1,I2＞50%)時(shí),分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因,必要時(shí)行敏感性分析及亞組分析,并采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。當(dāng)異質(zhì)性過(guò)大時(shí),只進(jìn)行描述性分析。

1.7 結(jié)局指標(biāo)GRADE評(píng)級(jí)

根據(jù) GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)系統(tǒng)采用 GRADE profiler 3.6對(duì)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)級(jí)。首先按基礎(chǔ)研究設(shè)計(jì)方法劃分為高、中、低、極低4個(gè)等級(jí)。本次納入的均為RCT試驗(yàn),質(zhì)量等級(jí)為最高,根據(jù)5條降級(jí)因素下調(diào)證據(jù)級(jí)別。5條降級(jí)因素包括①研究的局限性;②研究結(jié)果不一致;③間接證據(jù);④精確度不夠;⑤發(fā)表偏倚。每項(xiàng)按GRADE系統(tǒng)提供的具體細(xì)則分別作出不減分,減1分或減2分。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)流程

初步檢索獲得中文文獻(xiàn)1341篇,英文文獻(xiàn)0篇。經(jīng)閱讀文題初篩納入文獻(xiàn) 142篇;經(jīng)閱讀題目和全文次篩納入50篇;進(jìn)一步閱讀全文,最終納入14篇[9-22]。納入流程見(jiàn)圖1。

圖1 穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療干預(yù)COPD穩(wěn)定期文獻(xiàn)納入流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

共納入文獻(xiàn)14篇,受試COPD穩(wěn)定期患者共1184例,其中試驗(yàn)組590例,對(duì)照組594例。其中12項(xiàng)試驗(yàn)[9-13,15-18,20-22]為穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療與基礎(chǔ)治療的比較,2項(xiàng)試驗(yàn)[14,19]為穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療與安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療的比較。

基礎(chǔ)治療主要包括機(jī)械通氣、抗炎、祛痰劑、支擴(kuò)劑等COPD穩(wěn)定期常規(guī)治療。

各研究的單次穴位貼敷留置時(shí)間從0.5～12 h不等,2項(xiàng)研究[10,21]未提及;療程從1～12個(gè)月不等。

許多學(xué)校對(duì)研究生在讀研期間發(fā)表論文的數(shù)量都做了明確的規(guī)定和要求，有的研究生為了達(dá)到論文發(fā)表數(shù)量，往往采取一稿多投，或者將同樣內(nèi)容的論文稍微修改，投到別處增加稿件被錄用的可能性。由此可見(jiàn)，一稿多投多發(fā)在高校普遍存在，必須引起高度重視。

納入研究的結(jié)局包括TE、FEV1%、FEV1/FVC、CAT及SGRG等。

納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn),各研究對(duì)象的年齡、性別等均進(jìn)行了基線比較,具有可比性。1項(xiàng)研究[19]報(bào)告了不良反應(yīng)。詳見(jiàn)表2。

表2 穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療干預(yù)COPD穩(wěn)定期納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

7項(xiàng)研究[10-15,21]采用隨機(jī)數(shù)字表法,但未說(shuō)明具體方法,其余 7項(xiàng)研究[9,16-20,22]僅提及隨機(jī);1項(xiàng)研究[9]提及采用信封法,其余均未提及隨機(jī)隱蔽;2項(xiàng)研究[14,19]在對(duì)照組中設(shè)置了安慰劑,所有研究均未提及盲法;2項(xiàng)研究[14,16]說(shuō)明了脫落數(shù)和脫失原因,1項(xiàng)研究[10]僅報(bào)道了脫落數(shù)。所有研究均交代了基線情況和可比性,但4項(xiàng)研究[15,17,20,22]缺乏基線數(shù)據(jù)描述。詳見(jiàn)圖2。

圖2 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 TE比較

納入文獻(xiàn)7篇[11,15-18,20,22],共計(jì)613例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.84,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療 TE優(yōu)于基礎(chǔ)治療[RR=1.23,95%CI(1.15,1.32),P＜0.00001]。詳見(jiàn)圖3。

圖3 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期試驗(yàn)組與對(duì)照組TE比較

2.4.2 FEV1%比較

2.4.2.1 穴位貼敷+基礎(chǔ)治療與基礎(chǔ)治療

圖4 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療與基礎(chǔ)治療FEV1%比較

2.4.2.2 穴位貼敷+基礎(chǔ)治療與安慰劑+基礎(chǔ)治療

納入文獻(xiàn)2篇[14,19],共計(jì)患者136例。異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.25,I2=24%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療 FEV1%與安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.99,95%CI(-1.40,3.37),P=0.42]。詳見(jiàn)圖5。

圖5 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療與安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療FEV1%比較

2.4.3 FEV1/FVC比較

2.4.3.1 穴位貼敷+基礎(chǔ)治療與基礎(chǔ)治療

納入文獻(xiàn)4篇[9-12],共計(jì)423例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.11,I2=51%),分析異質(zhì)性來(lái)源,療程長(zhǎng)短可能成為異質(zhì)性原因,進(jìn)行亞組分析,療程為 1個(gè)月的I2降為46%,說(shuō)明療程長(zhǎng)短應(yīng)是異質(zhì)性來(lái)源,并采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)。結(jié)果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療 FEV1/FVC優(yōu)于基礎(chǔ)治療[MD=4.39,95%CI(1.56,7.22),P=0.002]。詳見(jiàn)圖6。

圖6 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療與基礎(chǔ)治療FEV1/FVC比較

2.4.3.2 穴位貼敷+基礎(chǔ)治療與安慰劑+基礎(chǔ)治療

納入文獻(xiàn)2篇[14,19],共計(jì)136例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.82,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療 FEV1/FVC優(yōu)于安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療[MD=0.84,95%CI(0.05,1.63),P=0.04]。詳見(jiàn)圖7。

圖7 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療與安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療FEV1/FVC比較

2.4.4 CAT比較

納入文獻(xiàn)2篇[9,21],共計(jì)124例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.51,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療CAT優(yōu)于基礎(chǔ)治療[MD=-3.26,95%CI(-4.35,-2.16),P＜0.00001]。詳見(jiàn)圖8。

圖8 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期試驗(yàn)組與對(duì)照組CAT比較

2.4.5 SGRQ比較

納入文獻(xiàn)2篇[10,13],共計(jì)225例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.80,P=0.37,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療SGRQ優(yōu)于基礎(chǔ)治療[MD=-5.55,95%CI(-7.93,-3.17),P＜0.00001]。詳見(jiàn)圖9。

圖9 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期試驗(yàn)組與對(duì)照組SGRQ比較

2.5 安全性評(píng)價(jià)

1項(xiàng)研究[19]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況,試驗(yàn)組共出現(xiàn)皮膚起泡6例,皮膚局部發(fā)紅9例,對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。其他研究無(wú)不良反應(yīng)報(bào)道。

2.6 發(fā)表偏倚(圖10)

圖10 總有效率倒漏斗圖

對(duì)結(jié)局指標(biāo)總有效率進(jìn)行漏斗圖分析,漏斗圖有一定程度的不對(duì)稱性,本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的均為已發(fā)表文獻(xiàn),缺乏陰性結(jié)果文獻(xiàn),故可能存在一定的發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖10。

2.7 結(jié)局指標(biāo)GRADE評(píng)級(jí)

TE、FEV1%、FEV1/FVC、CAT、SGRQ因通過(guò)本研究小組討論分析,認(rèn)為偏倚嚴(yán)重減 2分;FEV1%因其中一項(xiàng)研究和等效線分離減1分;FEV1%、FEV1/FVC因標(biāo)準(zhǔn)差超過(guò)效應(yīng)量的10%減1分,CAT、SGRQ因標(biāo)準(zhǔn)差超過(guò)效應(yīng)量的10%且納入研究數(shù)量少減2分;FEV1%因做漏斗圖檢測(cè)可能存在發(fā)表偏倚減1分。

結(jié)果顯示,結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量TE為低級(jí),FEV1%、FEV1/FVC、CAT、SGRQ為極低級(jí)。詳見(jiàn)圖11。

圖11 穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療干預(yù)COPD穩(wěn)定期結(jié)局指標(biāo)的GRADE評(píng)級(jí)

3 討論

本研究共納入14項(xiàng)RCTs,共1184例患者。研究結(jié)果顯示,穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療干預(yù)COPD穩(wěn)定期患者的TE、FEV1%、FEV1/FVC、CAT及SGRQ均優(yōu)于單純使用基礎(chǔ)治療,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上提示在 COPD穩(wěn)定期患者基礎(chǔ)治療上加用穴位貼敷對(duì)緩解其癥狀及改善相關(guān)指標(biāo)有一定臨床意義。在對(duì)結(jié)局指標(biāo) FEV1%及FEV1/FVC的分析中,有2項(xiàng)研究對(duì)照組采用了安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療,筆者分析后發(fā)現(xiàn),穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療 FEV1%與安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示穴位貼敷與安慰劑的治療效應(yīng)相同?，F(xiàn)代研究[23-24]討論了針灸治療和安慰劑效應(yīng),因?qū)φ辗椒ú灰?guī)范及存在不合理之處,針灸治療是否受安慰劑效應(yīng)影響仍需進(jìn)一步證實(shí)。由于本研究納入的對(duì)照組使用安慰劑的僅有 2項(xiàng)研究,樣本量較小,且文獻(xiàn)質(zhì)量不高,故結(jié)果提示的準(zhǔn)確性有待商榷。進(jìn)一步采用GRADE系統(tǒng)評(píng)級(jí),TE 的證據(jù)評(píng)級(jí)為低級(jí),FEV1%、FEV1/FVC、CAT、SGRQ的證據(jù)評(píng)級(jí)為極低級(jí),不排除將來(lái)有高質(zhì)量的臨床研究納入會(huì)得出新的結(jié)論。

14篇文獻(xiàn)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的7個(gè)方面均有不同程度的質(zhì)量問(wèn)題,如在隨機(jī)序列的產(chǎn)生中,多數(shù)試驗(yàn)僅提及隨機(jī),且分配隱藏的缺失易致患者分組的隨意化;多數(shù)試驗(yàn)過(guò)程存在盲法的缺失,由于穴位貼敷的特殊性,在無(wú)盲法和安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中,整體療效中安慰劑效應(yīng)難以排除,從而可能導(dǎo)致療效評(píng)估中療效的夸大;所有試驗(yàn)均未提交研究計(jì)劃和進(jìn)行臨床注冊(cè),由此而導(dǎo)致可能存在選擇性報(bào)道。且所納入的文獻(xiàn)在試驗(yàn)中患者的招募、數(shù)據(jù)采訪以及穴位貼敷的治療時(shí)間、部位、留置時(shí)間等均有不同程度上的不明確,研究流程的不規(guī)范性以及模糊性降低了其作為臨床證據(jù)的級(jí)別。在對(duì)文獻(xiàn)的篩選及評(píng)價(jià)中,本研究雖嚴(yán)格按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則進(jìn)行實(shí)施,但過(guò)程中仍無(wú)法完全消除主觀因素,故結(jié)論的客觀性會(huì)受一定影響;另外本研究中僅對(duì)中文、英文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索,語(yǔ)種較為單一。

綜上所述,本次研究結(jié)果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療可有效改善COPD穩(wěn)定期患者臨床癥狀,優(yōu)于單純使用基礎(chǔ)治療,但因文獻(xiàn)質(zhì)量較低,研究結(jié)果需更多高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步支持。同時(shí),因獲取資料過(guò)少未能得出穴位貼敷安全性評(píng)價(jià)的概括性結(jié)論。在未來(lái)研究中,嚴(yán)格的 RCT是必要的,在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和報(bào)告中,應(yīng)根據(jù)CONSORT[25]和 STRICTA[26]聲明進(jìn)行：①注意加用安慰劑對(duì)照以明確排除安慰劑效應(yīng);②注重對(duì)隨機(jī)方法,分配隱藏以及盲法的實(shí)施,以排除研究者偏倚;③在報(bào)道中描述治療時(shí)間、貼敷留置時(shí)間、療程、貼敷藥物成分及比例、貼敷膠布大小等具體治療方式信息;④開(kāi)展多中心、大樣本且隨訪時(shí)間充足的臨床試驗(yàn)研究;⑤加強(qiáng)不良事件的報(bào)道,以便穴位貼敷臨床安全性的進(jìn)一步研究。